[发明专利]抗体-药物缀合物

说明书

本申请是申请日为2012年3月19日的第201280015379.2号发明名称为“抗体-药物缀合物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明整体上涉及用于治疗癌的抗5T4抗体-药物缀合物。

背景技术

抗体-药物缀合物(ADC)兼具单克隆抗体的结合特异性及化学治疗剂的效力。与发展抗肿瘤相关性标靶分子的单克隆抗体有关的技术、更有效的细胞毒性剂的用途及共价结合这些成份的化学接头的设计，在近年来已快速进展(DucryL.,etal.BioconjugateChemistry,21:5-13,2010)。

极具潜力的ADC诸如SGN-75(US2009/148942)和曲妥珠单抗(trastuzumab)-DM1(US2009/0226465)目前正进行临床试验。然而，因考虑以其它肿瘤相关性抗原作为标靶，仍存在许多挑战。各种单克隆抗体必须被分别特征化并设计适当的接头，并且识别在递送至肿瘤细胞时仍保留其效力的适当细胞毒性剂。必须考虑癌标靶上的抗原密度，及正常组织是否表达该标靶抗原。其它考虑包括当与标靶结合时该整个ADC是否被内化、考虑可能的正常组织暴露及/或欲治疗的癌类型及分期时以选用细胞静止剂或细胞毒性剂为较佳、及连接该抗体与该载荷药物的接头是可被切割或不可切割的连接。另外，该抗体对药物基团的缀合比必须足够，且不损害该抗体的结合活性及/或该药物的效力。很明显地，ADC是复杂的生物制剂，且发展有效ADC的挑战仍然很高。

人5T4肿瘤相关性抗原是本发明的标靶抗原。最近已有数据显示，该5T4抗原以高量表达于某些高成瘤性细胞上，这些高成瘤性细胞亦称为引发肿瘤细胞(WO2010/111659)。引发肿瘤细胞显示对标准疗法的抗药性，其被认为是造成肿瘤复发及转移的原因，因此代表另一种ADC发展的障碍。

本发明的新颖的抗5T4ADC克服该些与ADC技术相关的挑战，提供能与表达5T4抗原的肿瘤细胞结合且递送足够细胞毒性药物至该等细胞的高特异性及强效的ADC，因此提供创新且有效的癌治疗。

发明内容

在一实施方式中，本发明的抗体-药物缀合物具有下式：Ab-(LU-D)_p或其药学上可接受的盐，其中Ab是抗5T4抗体或其抗原结合部分，该抗5T4抗体或其抗原结合部分包含具有如SEQIDNO：5所示的VHCDR1区、如SEQIDNO：6所示的VHCDR2区及如SEQIDNO：7所示的VHCDR3区的重链可变区，LU是选自顺丁烯二酰亚氨基己酰基(maleimidocaproyl)和顺丁烯二酰亚氨基己酰基-缬氨酸(Val)-瓜氨酸(Cit)-PABA的接头单元，p是约1至约8的整数，且D是选自MMAE、MMAF和MMAD的药物单元。

本发明另提供抗5T4抗体-药物缀合物，其中该抗5T4抗体或其抗原结合部分包含具有(a)如SEQIDNO：5所示的VHCDR1区、(b)如SEQIDNO：6所示的VHCDR2区、及(c)如SEQIDNO：7所示的VHCDR3区的重链可变区。

本发明另提供抗5T4抗体-药物缀合物，其中该抗5T4抗体或其抗原结合部分包含具有(a)如SEQIDNO：8所示的VLCDR1区、(b)如SEQIDNO：9所示的VLCDR2区、及(c)如SEQIDNO：10所示的VLCDR3区的轻链可变区。

本发明另提供抗5T4抗体-药物缀合物，其中该抗5T4抗体或其抗原结合部分另包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区具有(a)如SEQIDNO：5所示的VHCDR1区、(b)如SEQIDNO：6所示的VHCDR2区、及(c)如SEQIDNO：7所示的VHCDR3区，且该轻链可变区具有(a)如SEQIDNO：8所示的VLCDR1区、(b)如SEQIDNO：9所示的VLCDR2区、及(c)如SEQIDNO：10所示的VLCDR3区。

本发明另提供一种抗5T4抗体-药物缀合物，其中该抗5T4抗体或其抗原结合部分包含SEQIDNO：3的VH区及SEQIDNO：4的VL区。

本发明另提供一种抗5T4抗体-药物缀合物，其中该抗5T4抗体是由具有SEQIDNO：1的重链及具有SEQIDNO：2的轻链组成。

本发明另提供一种抗5T4抗体-药物缀合物，其中：(a)该抗5T4抗体是由具有SEQIDNO：1的重链及具有SEQIDNO：2的轻链组成、(b)该LU是顺丁烯二酰亚氨基己酰基、(c)该药物是MMAF、及(d)p是大约4的整数。