[发明专利]双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物及其用途

说明书

本申请是申请号为2011800679233，申请日为2011年12月22日，发明名称为“双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物及其用途”的专利申请的分案申请。

发明领域

本发明提供双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物，以及使用其的药物组合物和治疗方法。

发明背景

本发明涉及双环[3.2.1]辛基酰胺衍生物，其用作代谢型谷氨酸受体5(mGlu5受体或mGluR5)的别构调节剂，以及利用这些化合物的药物组合物和治疗方法。

谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋性神经传递质。一种调节谷氨酸神经传递的方式为通过代谢型谷氨酸受体(mGluR)；另一方式为离子转移受体。目前，已克隆8种mGluR且基于序列同源性、较佳信号转导路径及药理学分为三组。第I组mGluR包括mGluR1和mGluR5，而第II组包含mGluR2和mGluR3且第III组包含mGlu4、6、7及8受体。

mGlu受体在正常脑功能、以及神经、精神和神经肌肉病症中具有重要作用。mGlu5受体主要位于突触后且在脑边缘区中高度表达。mGlu5受体也表达于丘脑、脊髓和迷走神经系统，以及在皮肤中周边表达于神经末梢和C纤维上。

mGlu5受体的配体已显示有希望用于周边和中枢神经系统病症。参见，例如G.Jaeschke等人，“mGlu5receptorantagonistsandtheirtherapeuticpotential,”ExpertOpin.Ther.Patents,2008,18,2：123-142。另外有人提出，靶向正构结合位点的谷氨酸类似物可能会受到关于不同mGluR亚型的脑渗透率低及选择性不足的限制。合成激动剂因为通常设计成在代谢上稳定而可能导致连续受体刺激。由于可能的受体去敏问题该连续刺激不一定是合意的。同样，关于受体占用率，合成拮抗剂可能导致受体功能长期阻断，这可能与中枢神经系统病症病理学的动力学不相容。

然而，对mGlu5受体的更具选择性地且受控地“微调”作用通过别构调节是可行的。参见，例如P.Bach等人，“Metabotropicglutamatereceptor5modulatorsandtheirpotentialtherapeuticapplications,”ExpertOpin.Ther.Patents,2007,17,4：371-381。别构调节是指通过调节剂配体结合到受体上的位点，其不同于正构主要底物或配体结合位点。该配体结合过程导致构象改变，这可能深度影响蛋白功能(例如G蛋白偶联受体如mGluR，包括mGluR5)。别构调节mGlu5受体的新的mGluR5配体可改良传统中枢神经系统剂的治疗窗和/或对中枢神经系统病症的治疗。本发明针对这些及其他重要目的。

发明概述

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

L是–NHCO-或–CONH-；且

R¹和R²各自独立地是烷基、环烷基、酮环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其任选地用以下基团独立地单-、二-、或三-取代：烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-R³、-NHR³、-N(烷基)R³、-C(O)NHR³、-C(O)N(烷基)R³、-NHC(O)R³、-N(烷基)C(O)R³、-OH或-OR³，其中：