[发明专利]一种抗肿瘤辅助用药亚叶酸钙组合物干混悬剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抗肿瘤辅助用药亚叶酸钙组合物干混悬剂。

背景技术

亚叶酸钙对甲氨蝶呤（MTX）具有解毒作用。MTX为叶酸拮抗剂，MTX的抗肿瘤作用机理在于其结构类似于叶酸，可抑制二氢叶酸还原酶的活性，造成细胞四氢叶酸（FH4）缺乏，从而影响嘌呤及嘧啶类核苷酸合成，抑制肿瘤细胞生长。MTX抑制肿瘤细胞生长的同时亦使得正常细胞尤其是生长较快的细胞内FH4缺乏，而产生较大的毒性作用。因此MTX的抗肿瘤作用不仅取决于其对肿瘤细胞的抑制，机体对MTX的耐受性亦影响其最终结果。CF是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式，可为细胞直接提供FH4，而不需要二氢叶酸还原酶的作用，从而CF可以明显拮抗MTX的毒性作用。

亚叶酸钙能增强5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗肿瘤活性。5-FU能在体内转变为氟脱氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶（TS），进而抑制DNA的合成。FdUMP与TS的结合需甲酰四氢叶酸（CH2FH4）的参与，在细胞内形成TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物。但生理浓度CH2FH4形成的三元复合物容易分离。提供大剂量的CF后可使细胞内CH2FH4达到高浓度，使TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物结合紧密、稳定，从而增强了5-FU的抗肿瘤活性。

现有技术中亚叶酸钙在水中的溶解度不太理想，实践中发现亚叶酸钙在水温低于30℃时不易溶解，溶解不好会造成含量降低，对温度、pH值、氧气等因素敏感，导致有关物质增加，不稳定，遇光易分解，储存期稳定性差，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制，且增加了制剂成本。虽然亚叶酸钙降低了抗肿瘤药物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽视。现有技术都是通过改变制剂的辅料和制备方法来解决其水溶性及稳定性等问题，必须依赖特定的处方及工艺来达到其稳定效果，使制剂的制备及辅料的选择带来一定的局限性。

本发明人从亚叶酸钙固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的亚叶酸钙晶体化合物。本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术相比稳定性好，在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效，利用该新晶型化合物制得的干混悬剂稳定性好，生物利用度高，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种抗肿瘤辅助用药亚叶酸钙组合物干混悬剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种抗肿瘤辅助用药亚叶酸钙组合物干混悬剂，所述的组合物干混悬剂由亚叶酸钙、葡萄糖、硅酸镁铝、印度胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素制成；所述的亚叶酸钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，所述组合物干混悬剂由2.5重量份的亚叶酸钙、20-24重量份的葡萄糖、0.8-1.2重量份的硅酸镁铝、1.5-2.5重量份的印度胶、0.4-0.6重量份的十二烷基硫酸钠、0.4-0.6重量份的甜菊素制成。

优选地，所述组合物干混悬剂由2.5重量份的亚叶酸钙、22重量份的葡萄糖、1重量份的硅酸镁铝、2重量份的印度胶、0.5重量份的十二烷基硫酸钠、0.5重量份的甜菊素制成。

优选地，所述组合物干混悬剂的制备方法包括以下步骤：

（1）原辅料处理：将亚叶酸钙粉碎过100目筛；

（2）称量：根据工艺处方称量；

（3）混合：将亚叶酸钙、葡萄糖、硅酸镁铝、印度胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素投入三维运动混合机，设置预混合速度10转/分钟、混合时间50分钟；

（4）包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。

所述的亚叶酸钙的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）取亚叶酸钙原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为亚叶酸钙的质量的5倍；

（2）搅拌至全部溶解，调节pH至6.5；

（3）加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；

（4）将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2.0Mpa并搅拌的条件下滴加5℃的异丁醇，搅拌转速控制在35rmp，异丁醇的体积用量为去离子水的体积的3倍；

（5）滴加完后放压，以10℃/min的速度将溶液降温至-5℃，静置2h，过滤，洗涤，减压干燥，即得亚叶酸钙晶体。