[发明专利]治疗缺血性脑血管病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗缺血性脑血管病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂。

背景技术

盐酸法舒地尔（fasudilhydrochloride，1），是日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca²⁺拮抗剂，该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中国上市，主要用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善，其临床应用范围还将不断扩展，市场前景看好。

由于盐酸法舒地尔具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。然而现有技术并未提出相应的解决方案，现有技术所涉及的晶型也未对此进行改善。

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此在药物质量控制中，晶型是其中的一个重要质控指标。药物的多晶型现象对产品的质量有着重要的影响。晶体结构不同的化合物，由于其分子排列有序性的差异，分别处于不同的能量状态，通常无定型的药物具有较大的位能，粒子间的结合强度较晶型小，总的单位表面自由能较大，粒子间表面易水化，从而造成与结晶性药物溶解度的差异。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列不同，使其溶解性存在显著差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。

本发明人从盐酸法舒地尔原料药入手，进行了大量的试验，得到了一种不同于现有技术的盐酸法舒地尔晶体化合物，该盐酸法舒地尔化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的干混悬剂，稳定性好，生物利用度高，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供治疗缺血性脑血管病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗缺血性脑血管病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂，所述的组合物干混悬剂由盐酸法舒地尔、甘露醇、海藻酸钠、槐豆胶、硬脂醇磺酸钠、甜菊素、95%乙醇制成；所述的盐酸法舒地尔为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，所述组合物干混悬剂由3重量份的盐酸法舒地尔、18-20重量份的甘露醇、4-6重量份的海藻酸钠、1.5-1.7重量份的槐豆胶、0.9-1.0重量份的硬脂醇磺酸钠、0.25-0.35重量份的甜菊素、9-10重量份的95%乙醇制成。

优选地，所述组合物干混悬剂由3重量份的盐酸法舒地尔、19重量份的甘露醇、5重量份的海藻酸钠、1.6重量份的槐豆胶、0.95重量份的硬脂醇磺酸钠、0.3重量份的甜菊素、9.5重量份的95%乙醇制成。

优选地，所述的组合物干混悬剂的制备方法包括以下步骤：

（1）原辅料处理：将盐酸法舒地尔过筛100目；

（2）称量：根据处方进行称量；

（3）制粒：将盐酸法舒地尔、甘露醇、海藻酸钠、槐豆胶、硬脂醇磺酸钠、甜菊素加到湿法混合制粒机中，干混10分钟，将95%乙醇加入到湿法混合制粒机湿混切割，选择18目制粒制软材；

（4）干燥整粒：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘箱的烘盘上，设置温度60-65℃，干燥总时间为3-3.5小时，干燥后将物料20目整粒；

（5）混合：将整粒后颗粒投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间5分钟；

（6）包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。

优选地，所述的盐酸法舒地尔的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将盐酸法舒地尔溶解于甲醇和乙酸丙酯的混合溶剂中，每克盐酸法舒地尔的需要溶剂用量为120ml，甲醇和乙酸丙酯的体积比为5:3；

（2）加热到30℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；

（3）冷却至-5℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10℃，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸法舒地尔晶体。