[发明专利]3,3’-羟基姜黄素类似物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及一种姜黄素类似物，具体的讲是一种3,3’-羟基姜黄素类似物及其制备方法和用途。

背景技术

肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，每年大约有100万的新发病例，位居恶性肿瘤死亡率第七位。中国是世界上肝癌的高发地区之一，全球每年新发的肝癌病例中45％在中国大陆，每年约有11万人死于肝癌，位居恶性肿瘤死亡率的第二位。因此，对肝癌的药物治疗仍是目前的一个研究热点。

姜黄素是从姜黄的根茎中提取得到的一种植物色素，是姜黄的主要活性成分。它具有色泽稳定、低毒等特性，因此，在印度、中国等亚洲国家广泛食用。同时，世界卫生组织和美国食品药品管理局准许其作为食品添加剂使用。药理研究证实，该分子有着广泛的生物活性，对癌症、神经性疾病、心血管疾病、代谢疾病、炎症等多种生理疾病有着显著的预防和治疗效果。其抗癌活性备受关注，并且临床实验也正在进行中。

研究发现，姜黄素作为一个多效分子，通过共价键、疏水作用及氢键形式直接或间接的调控多种信号分子。这些受调控的分子包括炎症相关因子(COX-1，COX-2，TNF-a等)、蛋白激酶(GSK-3，PKC等)、还原蛋白(TrxR，ALR2等)、运载蛋白(HSA，BSA，Casein等)、金属离子(Mn，Cu，Fe等)和其他分子(MMP，Bcl-2，Keap1等)。姜黄素和这些分子的化学基础依赖于其结构单元：两个邻甲基化的酚、两个α，β-不饱和羰基和一个中心活性亚甲基。

很多对接研究表明姜黄素能够通过苯环结构的疏水作用(范德华力)与多种氨基酸残基结合。而其邻羟基甲氧基官能团及羰基结构很容易和氨基酸残基形成氢键，增加其与靶点分子的结合力。例如，姜黄素能够通过直接结合方式抑制COX-1，对接实验显示其苯环被包围在Leu384，Phe518，Met522，Leu357组成的疏水环境中，而且其甲氧基基团能够与Ser530形成氢键，增加其结合能力。而其α，β-不饱和羰基结构单元不仅能络合过渡金属离子，减少过量金属离子对机体造成的损伤，还能够络合蛋白活性中心的金属离子，抑制蛋白活性。在HIV1蛋白作用中，姜黄素与其结合不仅存在疏水和氢键作用，还通过α，β-不饱和羰基结构单元络合其活性中心的镁离子。更为重要的是，α，β-不饱和羰基结构单元可以作为Michael加成受体与蛋白发生共价修饰。Fang等发现姜黄素能与TrxR暴露在表面的活性中心Cys496和Sec497发生共价反应，通过提高NADPH氧化酶的活性，促进ROS的产生，进而引起其级联反应，最终诱导细胞凋亡。作为天然抗肿瘤活性成分，姜黄素独特的分子结构使得姜黄素能够与多种信号分子结合，可作用于肿瘤的各个阶段，具有毒性小，分子结构简单等优点，近年来引起了广大研究者的兴趣。但是由于其生物利用度低，吸收困难，代谢快等原因，阻碍了其临床应用。针对姜黄素的以上缺点，对其结构进行适当的修饰，已获得了很多令人欣喜的成果，包括五碳链(直链或者环状类似物)或构型被固定的七碳链类似物等等。然而，目前国内外对于3,3’-羟基姜黄素类似物及其制备方法和用途的研究较缺乏。

发明内容

本发明目的在于以3-羟基苯甲醛为原料，合成出对肝癌细胞HepG2增殖抑制具有优越活性的3,3’-羟基姜黄素类似物。该姜黄素类似物通过促进活性氧的产生进而导致细胞内的氧化还原失衡、脂质过氧化、线粒体膜电位的崩溃以致细胞凋亡。并且该姜黄素类似物的增殖抑制活性优越于天然产物姜黄素。

本发明目的是由以下技术方案实现的：

一种3,3’-羟基姜黄素类似物，具有如下结构式：

本发明还提供了一种3,3’-羟基姜黄素类似物的制备方法，包括如下反应式：

所述姜黄素类似物的制备方法包括如下步骤：

在氧化硼/硼酸三丁酯/正丁胺条件下，3-羟基苯甲醛与乙酰丙酮缩合得到3,3’-羟基姜黄素类似物。

本发明的一种3,3’-羟基姜黄素类似物的制备方法，还可以由以下技术方案实现：

一种3,3’-羟基姜黄素类似物的制备方法，所述，3-羟基苯甲醛与乙酰丙酮发生缩合反应的络合剂包括氧化硼，溶剂包括乙酸乙酯，碱包括正丁胺，淬灭剂包括4N盐酸，反应温度包括40℃，柱层析纯化中洗脱用的溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、环己烷中的至少一种。

一种3,3’-羟基姜黄素类似物的制备方法，包括如下步骤：