[发明专利]一种盐酸依匹斯汀的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸依匹斯汀的合成方法，该方法以式II所示化合物(6‑氨甲基‑6,11‑二氢‑5H‑二苯并[b,e]氮杂卓马来酸盐)为起始原料来合成盐酸依匹斯汀。利用本发明的盐酸依匹斯汀的合成方法不仅可以有效合成盐酸依匹斯汀，并且具有合成效率高、生产安全、工艺操作简单、生产周期短等优点，从而更适合于大规模、工业化生产盐酸依匹斯汀。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种盐酸依匹斯汀的合成方法。

背景技术

盐酸依匹斯汀英文名为epinastine hydrochloride，化学名为3-氨基-9，13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，其结构式如下：

盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎和普通银屑病(牛皮癣)，对于由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩则没有抑制作用，是最有效作用于周围神经的无镇静作用的组胺H1受体拮抗剂之一。D-依匹斯汀、L-依匹斯汀和消旋依匹斯汀在药理活性方面无明显差异。盐酸依匹斯汀由德国勃林格殷格翰公司开发，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，2000年中国批准盐酸依匹斯汀片进口，商品名为：Alesion(爱理胜)。

目前，盐酸依匹斯汀的合成方法主要有：

如中国专利CN101130544报道了一种合成依匹斯汀的方法，该方法以6-氯甲基-6，11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓为起始物料，直接与氨气反应合成6-氨甲基-11-氢-二苯并[b,e]氮杂卓，然后再用硼氢化钠还原、溴化氰环合合成依匹斯汀，其工艺路线如下：

该路线在反应中采用了剧毒物质溴化氰，其浓度达到120mg/m3条件下接触30分钟即死亡，因此采用上述方法合成盐酸依匹斯汀不但在合成过程中需防止溴化氰泄漏，威胁操作人员安全，且无法保证溴化氰不会残留在制得的盐酸依匹斯汀，影响用药安全。中国专利CN105172658最近公开了另一种合成依匹斯汀的方法，以6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓来合成依匹斯汀，该工艺路线如下：

该路线合成难度大，合成所需时间为7天，反应时间极长，不利于工业化生产。另一种方法中国专利CN103012408，以2-氨基二苯甲酮为原料通过与硅烷试剂反应得到2-苄基苯胺，再与2-氯乙酰氯经酰化反应得到N-(2-苄基苯基)-2-氯乙酰胺，再在脱水剂的作用下酰胺脱水合环得到6-(氯甲基)-11H-二苯并[b，e]氮杂卓，经叠氮化反应得到6-(叠氮甲基)-11H-二苯并[b，e]氮杂卓，再经还原得到6-(氨基甲基)-6，11-二氢-1H-二苯并[b， e]氮杂卓，最后再与溴化氰环合生成依匹斯汀，该工艺路线如下：

该路线在反应中会采用叠氮化合物进行叠氮化反应，其化合物稳定性不好，极易爆炸，在工业化生产中由于大量使用，危险性极高；其次在反应中会采用剧毒物质溴化氰，威胁操作人员安全，且无法保证溴化氰不会残留在制得的盐酸依匹斯汀中。

因此，目前的盐酸依匹斯汀的合成方法有待进一步改进。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明公开了一种盐酸依匹斯汀的合成方法。

本发明公开了一种盐酸依匹斯汀的合成方法，该方法包括：

1)将与碱发生脱羧反应，以便获得

2)将与发生取代反应，以便获得

3)使发生环合反应，以便获得

4)使发生水解反应，以便获得

以及