[发明专利]一种取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

据世界卫生组织2002年统计,全球每年白血病新发病例约30万例,死亡人数约22万,高踞致命恶性肿瘤第九位。白血病在我国属十大高发恶性肿瘤之一,占肿瘤发病率的第六位。我国白血病发病率约为3/10万-4/10万人口。随着白血病治疗学的不断发展，自体骨髓移植、异体骨髓移植、干细胞移植以及基因治疗等手段都有了长足发展，但所有这些治疗手段都需要有效的化疗作为基础。

目前用于治疗白血病的化疗药已有30多种，其中常用的有：

1、干扰核酸生物合成的药物：这类药又称抗代谢药，它们通过各自的特异性干扰白血病细胞的分裂和繁殖。具体品种有：阿糖胞苷、环胞苷、氨甲喋呤、羟基脲、6-巯基嘌呤(乐疾宁)、硫鸟嘌呤。

2、直接影响癌细胞DNA结构与功能的药物：它们包括烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗生素类的一些品种，其作用是使癌细胞DNA链断裂，碱基配对错码，功能失效等。品种有：白消安(白血福安、马利兰、麦里浪)、足叶乙甙(VP-16)鬼臼素衍生物、威猛(尼替泊甙，新一代鬼臼衍生物)、丝裂霉素、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、苯丙氨酸氮芥(马法兰、左旋溶肉瘤素)、卞氮芥(双氯己亚硝脲)、环磷酰胺、环己亚硝脲。

3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：能嵌入DNA碱基对之间，抑制RNA合成，阻止DNA复制，并呈细胞毒作用，属蒽环类抗生素。具体有：柔红霉素、多柔比星(去甲基柔红霉素)、阿霉素、表阿霉素(阿霉素的同分异构体)、吡喃阿霉素(吡柔比星)、阿克拉霉素。

4、抑制蛋白质合成与功能的药物：主要有长春新碱，植物长春花中提取的有效成分，为微管蛋白抑制剂，其在抑制微管聚合时，使纺锤丝不能形成，癌细胞停止分裂。长春地辛(长春花碱酰胺、西艾克)，为半合成长春碱衍生物。高三尖杉酯碱，为三尖杉植物中提取的生物碱，为干扰核蛋白形成，抑制癌细胞分裂的药物。l-左旋门冬酰胺酶，为影响氨基酸供应的药物，急淋癌细胞自身不能合成l-门冬酰胺，需从细胞外吸取，此药能将门冬酰胺水解，使癌细胞缺乏营养而不能存活，其最大缺点是会诱发糖尿病。

5、其它：全反式维甲酸，诱导细胞分化，抑制白血病细胞的增殖。三氧化二砷(As₂O₃)，有诱导细胞分化和凋亡的双重作用，对维甲酸治疗无效的病例仍可有效。格列卫(甲磺酸伊马替尼)，阻断癌细胞某些蛋白质的合成，从而抑制其复制增殖和耐药机制，对心脏可能有毒害作用，且价格昂贵，每日费用上千元，普通患者承受不了。米托蒽醌，为合成的蒽环类抗癌药。糖皮质激素，用于白血病治疗的主要品种是强的松和地塞米松，其抗白血病的主要作用机制是溶解淋巴细胞，使淋巴组织萎缩。干扰素，是人体细胞受病毒等物质刺激后释放出来的免疫物质，但连续用药时间一般不超过1年，而且容易发生不良反应和后遗症，所以不能适应长期防急变的要求。环孢菌素A，为作用于T淋巴细胞的强力免疫抑制剂，对骨髓无明显抑制作用，主要用于器官或组织移植后的移植物抗宿主反应，也用于某些自体免疫性疾病和难治性白血病。亚叶酸钙(亚乙酸，甲酰四氢叶酸钙)，无抗肿瘤作用，主要用于高剂量甲氨喋呤滴注时解救；与氟脲嘧啶合用可以加强后者的治疗作用。恩丹西酮(枢复宁)，专用于预防和治疗化疗或放疗引起的恶心和呕吐。此外，还有氨苯吖啶和拓扑替康。

尽管白血病化疗的水平和疗效不断提高，但对化疗药物不敏感以及缓解后复发即难治性白血病的效果仍差强人意(目前足叶乙甙(VP-16)鬼臼素衍生物是难治性白血病的重要治疗药，但有骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤反应、神经毒性等不良反应)，普遍存在的问题是毒副作用大、产生耐药以及疗效不理想等。新型化疗药物的研发仍然为白血病临床治疗所迫切需要。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，提供一种对治疗白血病有效的取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物，结构式如式Ⅰ所示：

其中，Ar为对羟基苯基、3-羧基-4-羟基苯基、3,5-二甲氧基-4-羟基苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基或3-甲氧基-4-羟基苯基。

或为结构式如式Ⅰ所示化合物药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明第二个方面在于提供一种药物组合物，其含有上述的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂。

本发明第三个方面在于提供一种制备上述取代苯基二氢吲哚咔唑衍生物的方法，反应方程式如式Ⅱ所示：