[发明专利]用于癌症靶向治疗的小分子配体-药物轭合物

说明书

本申请是申请日为2009年6月12日、申请号为200980126216.X(PCT/US2009/047216)、发明名称为“用于癌症靶向治疗的小分子配体-药物轭合物”的中国专利申请的分案申请。

关于联邦政府赞助研究或研发的声明

本发明是在国家科学基金颁发的授权号0748834和国立癌症研究所的授权号CA-119338下得到政府支持完成。政府对本发明具有一些权利。

技术领域

本发明涉及用于癌症靶向治疗的小分子配体-药物轭合物。

背景技术

癌症是美国人死亡的第二首要原因。大多数死于癌症的人是由没有有效治疗方法的转移导致的。改善药物向癌细胞的递送对于研究患者的有效化学治疗是关键性的。一种途径是合成有希望的药物与靶向配体的化学轭合物，其中所述靶向配体识别癌细胞表面上独特的生物标记。不幸的是，由于癌细胞表面生物标记的不均一性和进化性以及靶向配体较大的化学结构，尽管有希望，但从技术和转译(translation)的观点来看，这种类型的靶向途径仍然是一种挑战。

需要对癌症具有特异性的改善的药物递送系统，它具有负载药物的时间依赖性释放，所释放的药物能诱导对癌细胞的最大化杀灭，但对正常宿主细胞几乎不或不会产生损害。

发明内容

本发明提供小分子轭合化合物，包含：靶向配体；治疗剂和/或显像剂；和将配体连接到治疗剂和/或显像剂上的连接子。

在一些实施方案中，所述靶向配体包含吸电子基团或给电子基团。

在其他实施方案中，所述靶向配体包含：吲哚部分；多烯(polyen)部分；和侧链部分。

在一些实施方案中，所述吲哚部分、多烯部分和/或侧链部分包含轭合顺应性的官能团。在各种实施方案中，所述轭合顺应性的官能团可以选自OH、NH₂、SH和COOH。

在一些实施方案中，所述吲哚部分和多烯部分如下式所示：

其中E表示多烯部分，R₁、R₂和R₃各自独立地选自：OH；NH₂；SH；COOH；H；C1-C15烷基，并任选被一个或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；烷氧基，并任选被一个或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；芳基，并任选被一个或多个杂原子或取代基取代；芳香环，并任选被一个或多个杂原子或取代基取代；非芳香环，并任选被一个或多个杂原子或取代基取代；氧基(oxy)；羰基；烯基；硝基；和氨基。

在一些实施方案中，所述多烯部分可以是被选自OH、NH₂、SH和COOH的取代基取代的多烯。

在一些实施方案中，所述多烯部分可以是二烯、三烯或四烯，并任选被一个或多个杂原子或取代基取代；任选包含芳基，所述芳基任选被一个或多个杂原子或取代基取代；任选包含芳香环，所述芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代；或任选包含非-芳香环，所述非-芳香环任选被一个或多个杂原子或取代基取代，其中一个或多个取代基选自OH、NH₂、SH和COOH。

在一些实施方案中，所述侧链部分和吲哚部分如下式所示：

其中I表示吲哚部分，R₆可以选自：OH；NH₂；SH；COOH；H；C1-C15烷基，并可以任选被一个或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；烷氧基，并可以任选被一个或多个含氮基团、含氧基团、含硫或卤素原子取代；芳基，并可以任选被一个或多个杂原子或取代基取代；芳香环，并可以任选被一个或多个杂原子或取代基取代；非-芳香环，并可以任选被一个或多个杂原子或取代基取代；氧基；羰基；烯基；硝基；和氨基。

在一些实施方案中，所述吲哚部分可以选自：

及其组合。

在一些实施方案中，所述多烯部分和吲哚部分选自：

其中I表示化合物的吲哚部分。

在一些实施方案中，所述侧链部分和吲哚部分选自：

及其组合，其中I表示吲哚部分。

在一些实施方案中，所述靶向配体是连接两个脂肪族吲哚的多烯。

在一些实施方案中，所述多烯可以包含2-4个共轭双键。

在一些实施方案中，所述靶向配体可以是花青染料。在各种实施方案中，所述花青染料可以如下式所示：