[发明专利]6‑羟基‑7‑芳甲酰基喹啉酮类化合物的制备及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及6-羟基-7-芳甲酰基喹啉酮类化合物，其作为雌激素受体调节剂的药物应用，及其制备方法。

背景技术

模拟雌激素样作用的化合物具有广泛的治疗及预防作用，其中包括：缓解绝经期症状，治疗痤疮，治疗痛经和功能障碍性子宫出血，骨质疏松，前列腺癌和预防心血管疾病。

研究发现雌激素受体有两种类型：ERα和ERβ。配体与这两个亚型结合后，以不同的组织特异性发挥生理作用。

本领域需要的是与雌激素替代疗法一样可产生阳性反应但无不良副作用或副作用减小的化合物，且对机体发挥组织特异性的雌激素样作用。喹啉酮类衍生物因其具有与雌激素类似的空间结构，可模拟雌激素，在生物体内与雌激素受体结合，发挥生理作用。

本发明的化合物是雌激素受体的配体，可用于治疗或预防与雌激素功能相关的各种疾病，其中包括：骨质疏松，癌症，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤和子宫内膜癌。

雌激素是人体中一类重要的激素化合物,当妇女进入绝经期后,体内雌激素水平下降,由此引发更年期综合征、骨质疏松、老年痴呆症和心血管系统等疾病。针对绝经后雌激素水平下降,采取雌激素替代疗法(est rogen replacement therapy,ERT)，能够显著降低绝经后骨质疏松性骨折和冠心病的发生率(Turner RT,Riggs BL,Spelsberg TC.Endocr Rev,1994,15(3):275-300；Mora S,Kershner DW,Vigilance CP,et al.Curr Treat Options Cardiovasc Med,2001,3(1):67-79)。但是,ERT可能诱发乳腺癌和子宫内膜癌(Persson I,Weiderpass E,Bergkvist L,et al.Cancer Causes Control,1999,10(4):253-260)。为克服雌激素致癌变的不良反应,人们又发展了雌、孕激素联合使用的性激素替代疗法(hormone replacement therapy,HRT),但长期的HRT治疗仍可能增加乳腺癌的发生率,即使使用孕激素,并非在所有的情况下均能克服由雌激素所导致的子宫内膜癌的发生,这些不良反应限制了HRT的长期应用。选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)对骨骼和心血管系统具有雌激素样作用,而对子宫和乳腺表现出抗雌激素作用的药物。但是临床上使用的它莫西芬和雷洛昔芬能导致子宫内膜癌和热潮红等不良反应(Fisher B,Costantino JP,Wickerham DL,et al.J Nati Cancer Inst,1998,90:1371-1388；Walsh BW,Kuller LH,Wild RA,et al.J Am Med Assoc,1998,279:1445-1451)。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗雌激素相关的疾病的药物中的应用。

其中X可以选自O；R₁R₂独立地选自氢、C_l-C₄烷基、苄基、C_l-C₄烷基取代的苄基、C_l-C₄烷氧基取代的苄基、羟基和卤素取代的苄基、苯基、C_l-C₄烷基取代的苯基、C_l-C₄烷氧基取代的苯基、羟基和卤素取代的苯基、或R₁R₂与它们相连的氮原子一起组成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-苯基-1-哌嗪基、4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基、4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基、4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基、4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基、4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基或4-二苯甲基-1-哌嗪基。