[发明专利]嘧啶衍生物在治疗EGFR依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途

说明书

本申请为2009年3月4日提交的、发明名称为“嘧啶衍生物在治疗EGFR依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途”的PCT申请PCT/EP2009/052564的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年9月1日，申请号为200980107270.X。

本发明涉及特别的嘧啶衍生物在治疗表皮生长因子受体(EGFR)家族成员(包括EGFR1，也称为HER1或Erb-B1；EGFR2，也称为HER2或Erb-B2；和EGFR3，也称为HER3或者Erb-B3)依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途，所述化合物在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途，所述化合物和EGFR调节剂的组合用于所述用途，用所述化合物治疗所述疾病的方法，以及用于治疗所述疾病的药物制剂，该药物制剂包含所述化合物，其单独或组合、特别是与EGFR调节剂组合。

EGFR的酪氨酸激酶结构域中的体细胞突变已经与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼或埃罗替尼)的临床响应相关联(Paez等人,EGFRmutationsinlungcancer:correlationwithclinicalresponsetogefitinibtherapy(肺癌中的EGFR突变：与吉非替尼治疗的临床响应的关系),science,第304卷,1497-1500)。对EGFR调节剂的获得性耐药性发生在起初对治疗具有临床响应，但是随后发展为进行性肿瘤的患者中。对EGFR激酶抑制剂的不应响应是以继发耐药性突变T790M为例的(Kobayashi等人,EGFRmutationandresistanceofnon-smallcelllungcancertogefitinib(EGFR突变和非小细胞肺癌对吉非替尼的耐药性),N.EnglJMed,第352卷,786-792)，其可以与在慢性粒细胞白血病(CML)(Gorre等人,Bcr-AblpointmutantsisolatedfrompatientswithimatinibmesylateresistantchronicleukemiareaminsensitivetoinhibitorsoftheBcr-Ablchaperoneheatshockprotein90(从具有甲磺酸伊马替尼耐药性的慢性白血病患者中分离的Bcr-Abl点突变体对Bcr-Abl伴侣蛋白热激蛋白90保持敏感性),Blood,第100卷,3041-3044)或GIST患者(Antonescu等人,AcquiredresistancetoImatinibingastrointestinalstromaltumorsoccursthroughsecondarygenemutation(胃肠道间质瘤中的对伊马替尼的获得性耐药性通过继发基因突变产生),ClinCancerRes,第11卷,4182-4190)中观测到的Gleevec/Glivec或达沙替尼(Dasatinib)的耐药性突变相比较。