[发明专利]一种丁氯维地平注射用乳剂、冻干乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种丁氯维地平注射用乳剂、冻干乳剂及其制备方法，其活性成分是丁氯维地平，该制剂制备工艺简单可控，不同含量情况下质量稳定，注射起效快且顺应性好，属医药技术领域。

背景技术

丁酸氯维地平是由2008年8月首次在美国上市，英国AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂。商品名为Cleviprex，剂型注射用乳剂，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。作为第一个静脉注射用二氢吡啶钙通道阻滞剂，选择性作用于血管平滑肌，对心率和心肌收缩力无影响，对心肌和窦房结也无影响。静脉输注时，2分钟即达稳态，2～3min可降低4～5％血压，起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。此外，本品在血液和组织中经水解代谢，半衰期只有1.6min，停止输注后15min血压即可恢复。可以通过控制输液速度精确地控制血压而没有蓄积毒性，是一种新型的高血压急症急救用药，与目前许多静脉注射经肾和（或）肝代谢的抗高血压药相比更具有优势。

本品已获得FDA的批准。地平类降血压药物是降血压药物中市场占有量最高，应用最为广泛的药物，销售额一直占居优势地位。可以预期，本品具有较高的开发价值。尽管本品受到专利限制，但是国内已经展开前期研究工作，并已经得到较成熟的生产工艺。相信随着专利期到期，国内将有一些厂家申请本品上市。

丁酸氯维地平在水中的溶解度很低，在油中有一定的溶解性，故原研制剂(CLEVIPREX，TheMedicinesCompany)是一种以大豆油为油相，甘油、水为水相，卵磷脂为乳化剂的O/W型的乳剂剂型。该制剂毒性小，生物相容性好，对丁酸氯维地平来说是一种非常理想的剂型，且符合临床用药需求，可通过控制输液速度来控制降压速度和程度。但脂肪乳是一种亚微乳给药系统，属于热力学不稳定体系，具有自发聚合的趋势，在放置过程中分层，发生药物析出等现象，且其中重要成分油相和乳化剂具有易氧化、易水解的特性。已上市的丁酸氯维地平注射乳剂需要在低温条件下冷藏，贮存过程中的温度变化(如冷藏-室温-冷藏)容易引起乳滴的聚集合并，粒径增大，甚至出现局部破乳浮油等现象。易影响丁酸氯维地平的化学稳定性，导致产生杂质，不符合静脉注射标准，引起副作用，极大地影响用药的安全性。乳剂的稳定性成了制约载药乳剂临床应用的重要因素。因此，现有技术中仍迫切需要提供一种能够解决上述技术缺陷的丁酸氯维地平产品，使其能够同时兼顾快速起效、精确控制血压、降低不良反应等需要，并且具有更高的贮存稳定性，以确保该药的使用安全性。

在现有技术中，丁酸氯维地平药剂大多仅仅以单纯加入稳定剂或采用过滤的方法，筛选具有一定粒径的丁酸氯地平脂微球，以解决稳定性问题，且基本上没有脱离脂肪乳注射液的范畴，如专利文献CN201410425732公开的水包油型脂肪乳剂，专利文献CN102228434A公开的油包水型乳剂，专利文献CN201410692122公开的水包油型平脂微球注射乳剂以及其他专利提到的不同粒径乳粒的脂肪乳剂等。然种种方法都未能有效解决脂肪乳的不稳定性问题，且过滤方法步骤繁琐，在过滤时滤膜容易吸附药物，影响制剂中的药物含量，容易产生批次间的差异。且在长期贮存或温度变化时仍出现粒子聚集增大，产生一些未知的毒性或者刺激性物质，甚至破乳浮油等，存在潜在危害。

发明内容

本发明的目的在于针对背景技术提到的问题，提供一种能改进现有处方工艺的缺陷的丁氯维地平注射用乳剂及其制备方法，特别是一种丁氯维地平注射用乳剂、冻干乳剂及其制备方法。

实现上述目的的本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种丁氯维地平注射用乳剂、冻干乳剂及其制备方法，该制剂由以下成分组成：丁氯维地平，注射用大豆油，乳化剂，稳定剂，等渗调节剂及适量注射用水。

所述的丁氯维地平注射用乳剂中加入冷冻保护剂，经冷冻干燥后制得丁氯维地平注射用冻干乳剂，冻干保护剂的加入量为乳剂制备冻干乳剂时的常用加入量。制得冻干乳剂有效的提高了丁酸氯维地平的化学稳定性，加入注射用水轻轻振荡即可迅速复原为乳剂，复溶的乳剂符合静脉注射用乳剂质量要求。

所述的乳化剂为精制蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂或二硬脂酰卵磷脂中的一种与泊洛沙姆188组成，其中泊洛沙姆188为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，其用量占乳化剂的30%~50%。