[发明专利]一种工业化生产硝酸布康唑的方法

权利要求书

1.一种生产硝酸布康唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑、2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾为原料，在丙酮中加热回流，充分反应后，冷却、过滤，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；

(2)取步骤(1)所得浓缩物，加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；

(3)在步骤(2)所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，将滤饼洗涤、干燥后，得硝酸布康唑。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；

(2)取步骤(1)所得浓缩物，加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；

(3)在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，得硝酸布康唑。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述萃取液的加入量为所述浓缩物重量的6～10倍；所述萃取液的加入量为所述浓缩物重量的8倍。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述萃取液中还包含丙酮。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；优选包含重量比2～3：2～3：1.5的乙醚、丙酮和水。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述萃取液由乙醚、丙酮和水以重量比2.5：2：1.5组成。

7.根据权利要求1～6任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述萃取具体为：在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置；优选为在10～15℃的条件下搅拌10min后，静置。

8.根据权利要求1～7任意一项所述的方法，所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑由包括以下步骤的方法制备而成：

将1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：20～40溶解于二氯甲烷，在15～25℃缓慢滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至25～45℃后充分反应，冷却，得反应液；在所述反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，得1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑由包括以下步骤的方法制备而成：

取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应，冷却后，缓慢加入1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；加热搅拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烷和冰水，充分搅拌，至停止析出沉淀后过滤，洗涤滤饼，离心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重结晶，得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇由包括以下步骤的方法制备而成：

取1.5～2.5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35～45份浓度为0.2～0.4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.25～0.45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在冰浴条件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20～30％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；静置分层，弃水相，将有机相浓缩、精馏，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。