[发明专利]一种工业化生产硝酸布康唑的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成工艺，具体涉及一种工业化生产硝酸布康唑的方法。

背景技术

硝酸布康唑(Butoconazolenitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药物，具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。

硝酸布康唑化学结构如下所示：

KeithA.M.Walker，AllenC.Braemer等于1978年发表的文章“1-[4-(4-Chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-1H-imidazolenitrate,anewpotentantifungalagent”中，公开了硝酸布康唑的合成方法；近年来，张海波等学者对于该药物的合成方法也有所报道。

硝酸布康唑的主体合成路线如下所示：

然而，现有技术多对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产而言，现有技术提供的硝酸布康唑生产工艺缺乏对杂质的有效控制，导致纯化等后处理步骤复杂、成本较高，且产品产率和纯度也不能满足工业化生产的需要。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，通过对合成过程中的条件和参数进行全面的调整，对生产过程中可能引入的杂质进行有效控制，提供一种符合药厂大规模工业化生产需要的硝酸布康唑合成方法。

对于以1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑和2,6-二氯苯硫酚为原料制备1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑的反应而言，由于原料1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑中存在2个可以与2,6-二氯苯硫酚反应的位点，除了目标产物外，还能够生成杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑，所述杂质结构如下所示：

由于该杂质与目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑的物理性质差别不大，难以通过常规的萃取、纯化方法去除，且该杂质极易在后续的成盐反应中与硝酸作用，进一步形成1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑硝酸盐，严重影响工业化生产硝酸布康唑的工艺流程和产品质量。

本发明通过对相关的萃取流程、试剂和参数进行优化，提供了一种生产硝酸布康唑的方法，减少了杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑，提高硝酸布康唑的产率和纯度。

具体而言，本发明提供了一种生产硝酸布康唑的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)以1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑、2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾为原料，在丙酮中加热回流，充分反应后，冷却、过滤，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；

(2)取步骤(1)所得浓缩物，加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；

(3)在步骤(2)所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，将滤饼洗涤、干燥后，得硝酸布康唑。

本发明进一步对步骤(2)进行优选。具体而言：

本发明步骤(2)所述萃取液的加入量为所述浓缩物重量的6～10倍，优选为所述浓缩物重量的8倍。

步骤(2)所述乙醚和水的重量比优选为2～3：1.5。

为了针对性地提高杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑的去除效率，步骤(2)所述萃取液中还可以包含丙酮。优选地，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水。更优选地，所述萃取液由乙醚、丙酮和水以重量比2～3：2～3：1.5组成。作为最优选方案，步骤(2)所述萃取液由乙醚、丙酮和水以重量比2.5：2：1.5组成。

步骤(2)所述萃取具体为：在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置。所述搅拌时间优选为10min。

本发明在对步骤(2)进行优选的基础上，对步骤(1)和(3)的方案进行优选，获得制备硝酸布康唑的优选方案。