[发明专利]噁唑烷酮抗菌药中间体的制备方法

说明书

本发明涉及噁唑烷酮抗菌药及其类似物的中间体式5化合物的制备方法，包括下列步骤：(1)有机溶剂中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有机溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反应温度为10‑120℃，将式1化合物与式2化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例进行亲核反应，反应时间为5‑30小时，通过后处理纯化得到式3化合物；(2)在有机溶剂中，将式3化合物与式4化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例和有机碱或无机碱进行反应，反应温度为10‑150℃，反应时间为5‑30小时，通过后处理纯化得到式5化合物；本发明方法成本低、产率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全，适合工业大规模制备。(1)(2)

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及噁唑烷酮抗菌药中间体的制备方法。

2、背景技术

噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后开发的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。

专利申请WO2013044845A1是由山东轩竹医药科技有限公司研发的新型噁唑烷酮抗菌药，用于抑制多重耐药革兰氏阳性菌。5-溴-N-甲基-N-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)吡啶-2-胺是制备化合物6、化合物7及其类似物的重要中间体，在专利申请WO2013044845A1公开的具体制备方法如下：

其中第一步反应产率33％，产率均过低，不适合工业生产。

3、发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供噁唑烷酮抗菌药(R)-3-(3-氟-4-(6-(甲基(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羟甲基)唑烷-2-酮及其类似物的中间体式5化合物的制备方法，该方法可以有效提高反应产率。

方案1.

(1)有机溶剂中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有机溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反应温度为10-120℃，将式1化合物与式2化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例进行亲核反应，反应时间为5-30小时，通过后处理纯化得到式3化合物，

(2)在有机溶剂中，将式3化合物与式4化合物以摩尔比为1:0.2～1:5的比例和有机碱或无机碱进行反应，反应温度控制在10-150℃，反应时间控制在5-30小时，得到式5化合物，

其中

Y选自卤素、氢、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷氧基、甲酰基氨基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、醛基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基或C_1-6烷基羰基；

R选自氢、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基C_1-6烷基或C_1-6烷基；

R₁选自卤素、C_1-6烷基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基；

R₂选自卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷氧基或C_1-6烷基羰基；

n选自0～4；m选自0～4。