[发明专利]一种枸橼酸咖啡因冻干粉及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属化学制药领域，具体涉及一种枸橼酸咖啡因冻干粉及其制备方法。

背景技术

呼吸暂停是新生儿，尤其是早产儿常见的临床症状，特别是极低出生体重早产儿(<1000克)，大约90％发生呼吸暂停。早产婴儿出现短暂呼吸中止(5至10秒)属正常情况，但反复、长时间发作可导致低氧血症，致缺氧性脑损伤、颅内出血及呼吸衰竭、肺出血，乃至死亡。呼吸暂停病情危急，需紧急处理。目前早产儿呼吸暂停的治疗措施包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗包括轻微呼吸暂停间歇发作的婴儿给予温和皮肤刺激，长期和经常性呼吸暂停补充氧气，氧气袋和面罩通气或气管插管和正压通气。如果呼吸暂停反复持续发作，必须实施药物治疗。枸橼酸咖啡因制剂，包括注射剂和口服溶液，于1997年12月31日在法国获准用于治疗早产新生儿呼吸暂停。1998年9月获得美国孤儿药资格，并于1999年9月21日获得美国FDA上市许可。目前，在欧美地区，枸橼酸咖啡因制剂已成为临床上治疗早产儿呼吸暂停的首选药物。国外儿科教科书将枸橼酸咖啡因制剂列入治疗早产儿呼吸暂停的首要药物。枸橼酸咖啡因注射液及口服溶液也已被当前世界卫生组织核心基本药物标准目录以及儿童基本药物标准目录明确收载，并成为国外新生儿重症监护室(NICU)的常用药物之一。

新生儿给药方式以及给药剂量准确成为人们关注的一个问题。新生儿对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性；普通制剂如口服液计量不准，导致新生儿用药量不够或用药量偏大，而冻干粉加入少量注射用水溶解注射，也可加入少量水或流体食物，借助儿童饲药器放入新生儿口腔，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致，就可解决这一问题。与普通制剂相比，剂量准确、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。因此，开发一种枸橼酸咖啡因冻干粉，将具有重要的市场价值和社会效益。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种枸橼酸咖啡因冻干粉，该冻干粉的成分简单稳定性好，可以较长时间的贮存。

本发明的另一个目的在于提供一种枸橼酸咖啡因冻干粉的制备方法，该方法制得的枸橼酸咖啡因冻干粉质地疏松，加水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性。

本发明的提供的枸橼酸咖啡因冻干粉是由枸橼酸咖啡因、骨架剂组成。所述的枸橼酸咖啡因和骨架剂的重量比为1:0-1:12，优选1:0-1:5，跟优选1:0-1:1。

从处方中辅料的选择来分析，本发明人遵循的原则是，在不影响药物稳定性、满足临床需要的产品的前提下，辅料的成分越简单越好。辅料的成分越简单，制剂在生产工艺中可大大简化配料步骤，同时，可避免辅料分成复杂带来的难以预料的副作用，为了解决上述问题本发明公开一种枸橼酸咖啡因冻干粉制备方法，枸橼酸咖啡因冻干粉由枸橼酸咖啡因、骨架剂组成，其中枸橼酸咖啡因与骨架剂的重量比为1:0-1:10，优选1:0-1:5，跟优选1:0-1:1。由如下步骤制备:

(1)将处方量的枸橼酸咖啡因加入到注射用水中，加热至40℃，然后在上述溶液中加入骨架剂，搅拌溶解，用枸橼酸钠或枸橼酸调节溶液pH4-5，补加灭菌注射用水至全量；

(2)在步骤(1)所配制好的溶液中加入活性炭，活性炭的用量为溶液体积的0.1g/mL，过滤；

(3)将步骤(2)得到的滤液置于已降温在-20℃的冷冻箱内，初步冷冻3小时，然后再将其降到-50℃，抽真空，在10小时内升温至-8～-6℃，并维持6小时，再在7-10小时内升温至22-30℃，并维持6小时，即得到枸橼酸咖啡因冻干粉。

本发明技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：

本发明枸橼酸咖啡因冻干粉剂量准确，入少量水溶解，借助儿童饲药器放入新生儿口腔，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。服药顺应性好，特别适宜新生儿，质量稳定，起效迅速；解决了枸橼酸咖啡因片剂和胶囊起效慢，服用不方便，口服液携带不方便，不利定量服用等缺点。本发明枸橼酸咖啡因冻干粉中辅料用量小，制备工艺简单，具有可观的经济和社会效益。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。

实施例1