[发明专利]3,5-二甲基异噁唑类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途

说明书

技术领域

本发明设计一种新的3，5-二甲基异噁唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合组以及其作为治疗剂特别是作为GPR40激动剂和在制备治疗糖尿病和代谢综合征等疾病的药物的用途。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，主要是由胰岛素分泌不足以及胰岛素抵抗造成的。糖尿病正困扰着全球将近4亿人口，仅在中国，糖尿病患者人数就已经超过了1亿，其中90-95％为2型糖尿病患者。据统计，全国有11.6％的成年人患有糖尿病，不健康膳食和生活方式是导致我国2型糖尿病流行的首要因素。

临床上主要采用多种口服降糖药和胰岛素强化治疗的方法来延缓2型糖尿病进程，然而这些药物有时无法达到预期治疗效果，且存在许多副作用。例如磺酰脲类降糖药会导致体重增加、血糖过低；双胍类药物会引起胃肠道副反应；噻唑烷二酮类药物会造成浮肿和骨质疏松。随着对糖尿病的发病机制的深入研究，依据关键靶点作用机制来寻找更加安全有效的口服降血糖药物成为了新的热点。在最近几年美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的新型降血糖药物之中，除了钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂药物外，大多数药物的作用机理都是基于胰高血糖素样肽1(GLP-1)通路，包括增加GLP-1的水平或者抑制内源性GLP-1降解等。这类药物的一个显著优点是具有葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用(GSIS)，从而避免糖尿病药物治疗中常见的低血糖症。

G蛋白偶联受体40(GPR40)，或称为游离脂肪酸受体1(FFAR1)在刺激或调节胰岛素生成过程中起关键作用。GPR40主要分布于胰岛β细胞，肠内分泌细胞I、K、L，此外GPR40在脑部也有少量表达。在胰岛β细胞中，中长链不饱和脂肪酸作为内源性配体与GPR40结合后，Gαq/11亚基结合的GDP被GTP取代而从G蛋白三聚体中分离，出来与磷脂酶C(PLC)结合，催化了三磷酸肌醇(IP₃)的形成。IP₃与内质网中的IP₃受体结合，促进了胞内钙离子的释放，从而增加胰岛素分泌。另一方面，Gαq/11亚基与PLC结合后，增加了甘油二酯(DAG)水平，DAG直接促进胰岛素释放的同时，也通过作用于蛋白激酶D1(PKD1)，引起纤维形肌动蛋白(F-Actin)聚合，从而促进胰岛素分泌。在肠内分泌细胞中，激动GPR40可以促进GLP-1和抑胃肽(GIP)分泌，这两种肠促胰岛素通过增加胰岛β细胞中环磷酸腺苷(cAMP)水平而刺激胰岛素分泌。

基于激动GPR40促胰岛素分泌的机制研究表明，无论是激活胰岛β细胞中的GPR40，还是激活肠内分泌细胞中的GPR40，其降血糖效应都依赖于当前的血糖浓度。因此，GPR40激动剂作为一类可口服、高效活化GPR40的药物，可以避免其他降血糖药物引起的血糖过低副作用，更有利于患者控制自身血糖水平的稳定性，改善生活体验。

目前公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2004041266，WO2007123225，WO2009054479，WO2012011125，WO2013154163，WO2014078608，WO2014086712，WO2015024448等。

本发明设计结构新颖的3，5-二甲基异噁唑类衍生物，其具有GPR40激动能力及降血糖活性。因此所述通式(I)化合物及其药用盐潜在的用于治疗或预防糖尿病及相关疾病。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

L独立地选自O、CH₂、S、NH、N(C₁-C₄烷基)；

M独立地选自直接的键或乙炔基；

W、X、Y和Z相同或不同，并独立地选自CH或N；

R₁独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代的C₁-C₆烷基-CO-；