[发明专利]一种稳定的马来酸依那普利片剂及其制备方法在审

专利信息
申请号: 201510655667.X 申请日: 2015-10-12
公开(公告)号: CN105125514A 公开(公告)日: 2015-12-09
发明(设计)人: 郭军亮;孙成勇;张文静;刘磊;胡瑞娟 申请(专利权)人: 石药集团欧意药业有限公司
主分类号: A61K9/20 分类号: A61K9/20;A61K31/40;A61K47/38;A61P9/12
代理公司: 河北东尚律师事务所 13124 代理人: 李国聪
地址: 050051 河北*** 国省代码: 河北;13
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摘要:
搜索关键词: 一种 稳定 马来 依那普利 片剂 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及一种药物制剂,尤其涉及一种稳定的马来酸依那普利片剂及其制备方法,属于医药技术领域。

背景技术

马来酸依那普利,化学名称为N~[(S)~1~(乙氧羰基)~3~苯丙基]~L~丙氨酰~L~脯氨酸顺丁烯二酸盐,结构式如下:

马来酸依那普利是继卡托普利后第二个上市的血管紧张素转换酶抑制剂药物,其作为一种前体药物经口服给药后在肝脏中迅速水解为活性二酸代谢物依那普利拉发挥其血管紧张素转化酶抑制剂作用,使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ,由此引起全身血管的舒张,最终达到降低血压的作用,并可有效地治疗充血性心力衰竭,对Ⅱ肾型高血压、Ⅰ肾型高血压及自发性高血压大鼠模型均有明显降压作用;由于其不含有巯基,病人服用后不会引起咳嗽和脸部潮红等不良反应;药理作用比卡托普利强十倍,血压下降呈平衡、持续状态,可以在二十四小时内有效控制血压,是一种安全有效,服用方便的降压药,受到广大高血压患者的欢迎。

现有马来酸依那普利多为片剂,如中美杭州默沙东制药有限公司生产的悦定宁以及江苏扬子江药业集团公司的依苏等,但片剂在生产中存在如下问题:马来酸依那普利由于结构本身的原因有可能发生水解反应,虽然原料本身非常稳定,但是制剂中特别容易降解产生依那普利拉和依那普利双酮两种杂质,说明制剂中的辅料加速了依那普利的降解。据报道,现有片剂常用的辅料硬脂酸镁、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和常用的崩解剂,如淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠等都会加速依那普利的降解。

为解决马来酸依那普利片剂的储存稳定性,已有多篇专利发表。美国专利5,562,921在处方中加入碳酸氢钠作为稳定剂,同时用硬脂酸锌代替硬脂酸镁作为润滑剂;WO98/26765和WO01/19348指出在处方中加入一定比例的马来酸可作为稳定剂;CN201110306043.9称加入苹果酸、酒石酸也可以提高马来酸依那普利在片剂中的稳定性。但总体上讲,效果并不理想,仍然无法解决马来酸依那普利片剂生产中的问题。有研究数据表明,上市产品中,生产后1~2年有关物质不合格的产品比例能够达到70%,生产后2~3年有关物质不合格的产品比例高达近90%,造成货架期内降解超标,所以马来酸依那普利片降解仍然是个普遍存在的问题,该问题制约着现有马来酸依那普利片剂产品品质,无法保证临床上的安全使用和长期存放。

因此需要对现有技术进行改进,提供一种新型的稳定的马来酸依那普利片剂来维持马来酸依那普利的稳定性,获得耐长期存贮的高质量、高稳定性的依那普利片剂产品,以确保临床用药的安全有效。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术之缺陷,提供一种稳定的马来酸依那普利片剂及其制备方法,使得所述马来酸依那普利片剂能够提高马来酸依那普利的稳定性,长期放置后依那普利拉和依那普利双酮的含量无明显变化,并且制备工艺简单、生产成本低廉。

为实现本发明的目的,本发明采用以下技术方案:

一种稳定的马来酸依那普利片剂,药物成分包括马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸。

作为优选,以重量份计,所述药物成分包括90~120份马来酸依那普利、350~550份一水乳糖、250~400份微晶纤维素、15~30份淀粉、10~25份羟丙甲基纤维素、15~30份海藻酸钠、5~15份泊洛沙姆407、10~20份聚乙二醇4000、5~15份L-精氨酸。

更优选地,包括100份马来酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纤维素、24份淀粉、18份羟丙甲基纤维素、22份海藻酸钠、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000、10份L-精氨酸。

针对现有马来酸依那普利片剂易产生货架期内马来酸依那普利降解超标现象,稳定性不高的缺陷,本发明经过长期深入研究,考察了各种组分之间的影响,优化了马来酸依那普利片剂的组成配方,选择马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸作为药物组成成分,避免了马来酸依那普利片剂在储存过程中的降解超标现象,增强了其在高温高湿条件下的稳定性。

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