[发明专利]一种含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙，英文名为pitavastatin，化学名称为(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚酸}单钙盐，是日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，于2003年7月在日本首次获准上市，上市剂型为片剂，国内进口的匹伐他汀钙片商品名为“力清之”，适应症为高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标“优异”，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特点，被称为“超级他汀”。

匹伐他汀钙通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成来降低血液中胆固醇的浓度。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶，匹伐他汀钙抑制此酶，可降低肝细胞内胆固醇含量，刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除；此外，通过在肝脏中持续抑制胆固醇的合成，减少VLDL的分泌，可降低血液中甘油三脂的浓度，同时，增强了对血浆中LDL胆固醇浓度的降低作用。在国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者、杂合型家族性高胆固醇血症患者，及伴有非胰岛素依赖性糖尿病的高脂血症患者和高甘油三脂血症患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。

匹伐他汀钙在pH低时是不稳定的，有报道将其制成pH为8或更高的制剂，能够得到相对稳定的组合物。中国专利96192065.3将其水溶液或悬浮液的pH值控制为大于7、小于8，以解决其组合物稳定性差以及外观随时间变化问题。中国专利200510110676采取干法压片，不加粘合剂，以求得到稳定的组合物。

固体分散技术是指通过一定方法使药物以分子、微晶或无定形态高度分散在适宜的载体材料中的固态分散技术。以亲水性载体制备的固体分散体，可能加难溶性药物的溶出速度，提高药物的生物利用度；药物在载体材料的包蔽作用下，可避免与空气的直接接触，从而减缓药物生产、贮藏过程中的氧化和水解作用，还能遮盖药物的刺激性和不良气味。

本发明者对匹伐他汀钙的药物组合物及生产工艺进行了长期的研究，结果通过固体分散技术形成含有匹伐他汀钙的固体分散体，不但能提高匹伐他汀钙的溶出速度，还能提高匹伐他汀钙的稳定性。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法，该组合物稳定性好，活性组分含量均匀，溶出速度较高。

一种含有匹伐他汀钙的药物组合物，所述匹伐他汀钙为匹伐他汀钙的固体分散体，所述药物组合物还含有以下重量百分数的下列物质：填充剂0-90%、崩解剂0-40%、粘合剂0-20%、润滑剂0-10%。

作为优选，所述的填充剂为磷酸钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、山梨醇一种或几种。所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮一种或几种。所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅一种或几种。所述的粘合剂为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、水、各种浓度的乙醇溶液一种或几种。

作为优选，以重量百分数计，所述药物组合物由1-100%的匹伐他汀钙的固体分散体、0-90%的乳糖、0-40%的低取代羟丙基纤维素、0-20%的羟丙甲纤维素和0-10%的硬脂酸镁组成。

如需要，还可以添加其他辅料，如着色剂、甜味剂、矫味剂、稳定剂。

匹伐他汀钙组合物可以按照制备口服固体制剂所采用的常规方法制备药物组合物。

制备步骤为：

第一步采用溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法制备匹伐他汀钙的固体分散体；

第二步准确称取含有处方量匹伐他汀钙的匹伐他丁钙固体分散体，与处方中其它辅料按制剂行业常规方法制备药物组合物，如湿法制粒压片、粉末直接压片、制粒后填充胶囊、粉末直接填冲胶囊。

本发明的药物组合物可以配置各种口服固体制剂，例如，该组合物可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂，以及这些制剂的薄膜衣或糖衣制剂。