[发明专利]一种含蟾酥脂溶物的药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种含蟾酥脂溶物的提取方法，及其脂质微球口服溶液剂。

背景技术

近年来，癌症逐渐成为新世纪人类的第一杀手。根据世界卫生组织(WHO)报道，目前全球有2460万癌症患者；到2020年，估计将达到3000万。2005年有760万人死于癌症，死亡人数占全世界5800万人口的13％，到2020年，癌症每年将造成1000多万人死亡。2005年中国的癌症死亡人数近190万，其中的120万人寿命低于70岁。专家预计，到2020年因患癌症而死亡的人数将超过400万。

癌性疼痛是癌症患者最常见且难以控制的症状，也是影响患者生活质量的重要因素。应用“三阶梯药物止痛法”控制癌痛的方案，疗效虽然比较确切，但长期使用镇痛剂毒副作用大，成瘾性、依赖性强，并受患者耐受性的限制，致使部分病人止痛效果欠佳。

中医药在肿瘤治疗领域中有其独特的功效。蟾酥在我国有长期内服或外敷治疗癌症的历史，并取得了良好的临床效果。药效学研究表明，蟾酥主要用于治疗消化系统肿瘤，如肝癌、胃癌、结肠癌、食管癌等，其抗癌活性比目前临床使用的紫杉醇、阿霉素和喜树碱等抗癌药强十倍，甚至百倍，并且无副作用，这无疑为消化系统肿瘤的治疗提供了更好的选择。蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍BufoBufogargarizansCantor或黑眶蟾蜍BufomelanostictusSchneide等的耳后腺及皮肤腺分泌的白色浆液，经加工干燥而成。性甘辛，温，有毒。能解毒，消肿，强心，止痛。治疗疮，痈疽，发背等症。研究证实蟾酥抗癌止痛有效成分为多脂溶性化合物，其中酯蟾毒配基、蟾毒灵、华蟾酥毒基含量较多，活性较强。

现有研究只是针对蟾酥原料药或者简单的蟾酥醇提物进行研究，制剂中有效成分的浓度低，临床需用体积量大，这给患者带来了很大的不便，限制了临床使用。同时因为中药成分复杂，制剂中含有的其它杂质可能会对有效成分本身起到增加或减弱药效的作用。因此，本发明提供了一种蟾蜍配基脂溶性成分的提取方式，其中酯蟾毒配基、蟾毒灵、华蟾酥毒基含量大于50％。

目前临床上被批准使用的蟾酥注射液为水针剂，其主要成分为吲哚类生物碱。而大量的研究结果表明蟾酥脂溶性成分的抗肿瘤活性较强，主要为蟾蜍二烯内酯类化合物，其较大的生物毒性严重制约了其临床应用，开展以减少蟾酥及其药效成分生物毒性为目的的新型制剂研究具有重要意义。

很多研究者从多角度研究改良药物剂型，使其在发挥药理作用的同时，减低毒副作用。目前已见研究报道的蟾酥相关制剂包括透皮吸收制剂、微球、β-环糊精包合物、注射液、片剂、胶囊剂、固体脂质纳米粒等，但是上述制剂在开发过程中由于难于工业化生产、安全性低、毒性高、药效差等不同的因素均未实现最终的产业化。

现有研究绝大部分是针对蟾酥原料药或者简单的蟾酥醇提物进行研究，制剂中有效成分的浓度低，临床需用体积量大，这给患者带来了很大的不便，限制了临床使用。同时因为中药成分复杂，制剂中含有的其它杂质可能会对有效成分本身起到增加或减弱药效的作用。因此，中药制剂有效成分的纯度需要提高。

为减少蟾酥脂溶性提取物及单体的毒性和刺激性，CN1985851A专利提供了一种含有蟾酥提取物的脂质微球注射液。有效降低蟾酥脂溶性提取物或其单体的毒性及刺激性，但蟾酥脂质纳米粒和脂质微球注射液均为注射用乳液，对辅料要求比较高，油相辅料中不可避免的存在甾醇，容易引发毒副反应，存在成本较高，安全性较差的缺点。

本发明提供一种蟾蜍配基脂溶性成分的口服乳剂，其优点在于：1、采用制剂手段将药物包裹于O/W型乳剂的内油相中，避免对消化道直接刺激。2、由于其特定粒径范围，影响在体内初步分布，避免有效成分被心脏摄取而降低毒性，同时提高药物瘤体内浓度。3、可采用一般符合药用要求的油相，对油相中的甾醇没有限制，更适合工业化生产；4、在给患者提供必要营养的同时，由于其油相中一定量甾醇，对患者胆固醇水平及康复有益。5、由于其毒副作用的降低，对于增加剂量发挥更大的抗肿瘤效果有益，这对于肿瘤的治疗具有重大意义。6、在发挥抗肿瘤具有辅助镇痛、提供营养作用，更符合肿瘤患者治疗多方位需求，对肿瘤治疗具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种蟾酥脂溶物的制备方法，并进一步提供以所制备的蟾酥脂溶物作为活性成分的药物组合物。

为此，本发明提供一种蟾酥脂溶物，其中蟾毒灵、华蟾酥毒基和酯蟾毒配基三种成分的重量之和大于蟾酥脂溶物总重量的50％。