[发明专利]呋喃铵盐的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种呋喃铵盐的合成工艺。

背景技术

头孢呋辛是一种非经胃肠给药的半合成广谱头孢素菌类抗生素。呋喃铵盐是头孢呋辛的重要中间体之一。

专利200810121255.8涉及了呋喃铵盐的制备方法，该方法是在反应容器中加入2-氧代-2-呋喃基乙酸、水，并用无机酸调pH值，然后加入甲氧胺水溶液或其盐酸盐水溶液；保温反应，反应过程中用无机碱及无机酸控制，反应液用无机酸调pH值，然后用有机溶剂萃取合并有机层；有机层通入氨气或液氨，过滤离心得粗品；将粗品加入精制溶剂中，加活性炭脱色，升温回流，趁热过滤去除活性炭，再将母液浓缩、冷却、结晶得产品。该合成方法降低成本和减少操作环节，提高了收率。但是2-氧代-2-呋喃基乙酸与甲氧胺直接反应的收率较现有工艺仍收率较低。

专利200910097425.8涉及了呋喃铵盐的制备方法，该方法是①由亚硝酸钠和乙酸呋喃反应，经肟化、重排、水解生成呋喃酮酸；②提取双萃取呋喃酮酸；③呋喃酮酸再与甲氧铵盐酸盐缩合生成2-亚氨基-2-呋喃乙酸；④提取2-亚氨基-2-呋喃乙酸；⑤然后通氨气成盐，生成2-甲氧基亚氨基-2-呋喃乙酸胺；其中：步骤②提取呋喃酮酸采用的溶媒为乙酸丁酯。本发明在相同的条件下乙酸乙酯在水中的溶解损耗比乙酸丁酯大4倍，采用乙酸丁酯作为溶媒可以将单耗下降50％，降低了生产的成本。进一步，本发明采用了58-60℃的肟化的反应温度，糠酸的生成率小于1％，大大提高了产品的收率，但是呋喃酮酸的转化率较低。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种适合工业化生产的呋喃铵盐的合成工艺，降低反式呋喃铵盐，提高产品的收率和纯度，降低生产成本。

本发明所述的呋喃铵盐的合成工艺，以2-乙酰呋喃为原料，首先氧化合成呋喃酮酸，然后酯化，再与甲氧胺反应合成甲氧基肟化产品，经水解后与醇氨溶剂反应，得呋喃铵盐。

所述的呋喃铵盐的合成工艺，具体包括如下步骤：

(1)以2-乙酰呋喃为原料，与氧化剂反应得到呋喃酮酸：将氧化剂滴加到2-乙酰呋喃中，滴加完毕，向反应液中加入盐酸调节pH至强酸性，得呋喃酮酸溶液；

(2)呋喃酮酸与醇在浓硫酸的作用下酯化生成呋喃酮酸酯：向呋喃酮酸溶液中加入过量醇溶液，加入催化量的浓硫酸搅拌反应后，蒸馏除去易挥发组分，得呋喃酮酸酯溶液；

(3)呋喃酮酸酯与甲氧胺反应得到2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸甲酯：向呋喃乙酸酯溶液中滴加甲氧胺溶液调节pH至酸性，保温1.5-2.0h，得2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸甲酯溶液；

(4)2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸甲酯碱性水解：25℃下用碱性溶液将2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸甲酯溶液pH值调节至10.0-11.0，保温搅拌3.5-4.5h，用盐酸调节pH至6.5-7.5，用有机溶剂萃取，得2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸溶液；

(5)2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸溶液与醇氨溶剂反应：将2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸溶液于冰水浴条件下滴加乙醇氨溶液至pH值为8.0-9.0，滴加完毕，继续搅拌0.5-1.5h，过滤得呋喃铵盐。

其中，优选的技术方案如下：

步骤(1)中，反应温度为25-80℃。

步骤(1)中，氧化剂与2-乙酰呋喃的摩尔比为1.2-2.0:1.0，优选为1.3:1.0。

步骤(1)中，氧化剂优选为亚硝酸钠。

步骤(2)中，醇与呋喃酮酸的质量比为1.5-2.0:1.0，优选为1.5:1.0。

步骤(3)中，pH值为2.0-6.0，优选为3.5；保温温度为0-40℃。

所述的呋喃铵盐的合成工艺，采用甲醇进行酯化反应步骤时，相关反应式如下：

综上所述，本发明的有益效果如下：

(1)本发明以2-乙酰呋喃为原料，氧化合成呋喃酮酸，然后酯化，再与甲氧胺反应，合成甲氧基肟化产品，然后水解，与醇氨溶剂反应得到呋喃铵盐。将呋喃酮酸先酯化，提高羰基的活性，促使肟化产物更多的转化为顺式产物。制备得到的反式呋喃铵盐的含量仅为5％-8％，与传统生产呋喃铵盐方法相比，在不降低产率的条件下，反式呋喃铵盐的含量显著降低。

(2)本发明所述工艺提高了产品的收率和纯度，降低生产成本。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。

实施例1