[发明专利]一种考布他汀A4衍生物及其制剂

说明书

本发明属医药技术领域，具体涉及一种考布他汀A4衍生物制剂，其中该衍生物是在取代反应条件和缚酸剂存在的条件下由考布他汀A4与硬脂酰氯发生反应得到，其结构式如下；本发明还提供了一种该衍生物的纳米制剂。该制剂具有提高药物抗肿瘤效果、增加药物稳定性、降低药物毒副作用等诸多优点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种考布他汀A4衍生物及其制剂。

背景技术

考布他汀A4(Combretastatin A4，简称CA4，结构式如式A所示)是从南非灌木柳树皮中分离得到的天然强效小分子抗有丝分裂剂，其作用位点与秋水仙碱相同，能够抑制微管蛋白的聚合，同时能够抑制细胞中微管蛋白的解聚和有丝分裂物的累积(尚海，等.微管蛋白抑制剂的研究进展[J].药学学报,20l0,45(9):1078-1088)。1991年G.R.Pettit等测定了它的化学结构并申请了美国专利(US4,996,237)。一系列的构效关系研究表明，考布他汀A4通过利用肿瘤组织与正常组织内皮细胞的生理差异，可有选择性地抑制肿瘤微管蛋白的结合，改变其内皮细胞的骨架结构与形态，增强其血管渗透性，扰乱血流，从而引起肿瘤血管内皮细胞凋亡，导致次级肿瘤细胞死亡。考布他汀A4是一种天然血管靶向药物，具有极高的抗肿瘤活性，对乳腺癌、结肠癌、甲状腺髓样癌、非小细胞肺癌、淋巴癌等都有效，具有巨大的临床应用前景。

由于考布他汀A4水溶性差，难以经血管给药(许勤龙，等.微管蛋白抑制剂Combretastatin A-4类似物的研究进展[J].中国新药杂志,2013,22(3):301-318)，极大地阻碍了临床药物制剂的开发与应用。直至20世纪90年代中期，人们将考布他汀A4与磷酸进行酯化成盐反应，得到考布他汀A4磷酸二钠(Combretastatin A4磷酸盐，简称：CA4P)(结构式如式B所示)，极易溶于水，属考布他汀A4的水溶性前药，在体内经非特异性磷酸酶迅速水解成考布他汀A4，故在不影响原药构效关系的前提下，CA4P很好的解决了考布他汀A4水溶性差的问题，为考布他汀A4的研究与应用奠定了坚实的基础。CA4P目前由OXIGENE公司进行开发，已进行到临床II/III期(李洪雪，等.考布他丁A-4磷酸盐前药：CA4P[J].中国新药与临床杂志,2010,29(11):816-821)。

近些年，由于CA4P具有优越的抗肿瘤活性，故人们对其安全性、有效性以及化学稳定性方面的研究逐渐深入，从多个角度对其进行全面的评价，发现CA4P亦存在诸多的不足，有待进一步予以解决，主要表现在如下几个方面：