[发明专利]制备异苯并呋喃-1（3H）-酮系化合物的方法

说明书

一种制备具有下式I的异苯并呋喃‑1(3H)‑酮系化合物的方法，其中，R1、R2及p如说明书所定义。

技术领域

本发明涉及一种制备异苯并呋喃-1(3H)-酮系化合物的方法；特别涉及一种制备(Z)-3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮((Z)-3-butylidene isobenzofuran-1(3H)-one)，即(Z)-正亚丁基苯酞((Z)-n-butylidenephthalide)的方法。

背景技术

3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮(3-butylidene isobenzofuran-1(3H)-one)为一种单萜类(mono-terpene)物质，分子式为C₁₂H₁₂O₂，分子量为188.22。其可用于治疗各种不同肿瘤，例如多形神经胶胚细胞瘤(glioblastoma multiforme)及乳腺癌，参见例如Tsai等人，Clin.Cancer Res.2005,11(9):3475-3484以及Tsai等人，J Neurochem.2006,99(4):1251-62。以往都是通过从当归(Angelica sinensis)萃取物中分离出来的方式来取得3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮。然而，由当归萃取物所分离出来的产物为同时含有不易分离的(Z)-3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮及(E)-3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮的混合物。因此，市面上可取得的3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮普遍都是(Z)-3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮及(E)-3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮的混合物，其在制药上的使用将不利于不纯物的控制管理。

鉴于此，本发明提供一种异苯并呋喃-1(3H)-酮系化合物的合成方法，特别是(Z)-3-亚丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成 方法。

发明内容

本发明的一目的在于提供一种制备具有下式I的化合物的方法，

包括以下步骤：

(I)将一卤化羧酸酐(halogenated carboxylic acid anhydride)与一具有下式(1)的化合物于一约50℃至约140℃的第一温度下进行反应，以获得一具有下式(2)的化合物：

；以及

(II)将式(2)化合物与一具有通式R2(Mg)X的化合物于约 -10℃至约10℃的第二温度下进行反应，以获得式I化合物，

其中，

各R1独立为C1至C10烷基、C3至C10环烷基或C6至C20芳基；

R2为C1至C20烷基；

X为Cl^－、Br^－或I^－；以及

p为0至3的整数。

于本发明的部分实施例中，R2为丙基且p为0。

于本发明的部分实施例中，第一温度为约100℃至约130℃。

于本发明的部分实施例中，第二温度为约-5℃至约5℃。

于本发明的部分实施例中，该卤化羧酸酐选自以下群组：单氟乙酸酐、二氟乙酸酐、三氟乙酸酐、五氟丙酸酐、七氟丁酸酐、全氟戊酸酐、全氟己酸酐、氯二氟乙酸酐、单氯乙酸酐、二氯乙酸酐、三氯乙酸酐、五氯丙酸酐、七氯丁酸酐、全氯戊酸酐、全氯己酸酐及前述的组合；较佳地，该卤化羧酸酐为三氟乙酸酐。

于本发明的部分实施例中，步骤(I)的反应于甲苯中进行；且步骤(II)的反应于选自以下群组的惰性溶剂中进行：乙醚、四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)、2-甲基四氢呋喃及其组合。