[发明专利]一种卡非佐米中间体的制备方法及其中间体化合物

说明书

技术领域

本发明涉及涉及一种用于多发性骨髓瘤治疗药物Carfilzomib(卡非佐米)的关键中间体(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的制备方法，属于医药制造技术领域。

技术背景

卡非佐米(Carfilzomib)是美国OnyxPharmaceuticalsInc制药公司申请蛋白酶抑制剂，商品名Kyprolis，用于治疗多发性骨髓瘤。该药为注射液，于2012年7月获美国FDA批准上市，用于采用其他药物治疗后失败的多发性骨髓瘤患者的治疗。而(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐I是制备卡非佐米的一个关键中间体。(WO2005105827)

对于该关键中间体的合成，目前已报道的方法有以下几种：

WO2009045497公开了以下路线，以L-亮氨酸为起始原料，经Boc保护，Weinreb酰胺化，与2-丙烯基溴化镁反应，环氧化和三氟乙酸脱Boc保护5步反应得到(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐中间体。在该方法中，第二步所用到的较为昂贵的2-丙烯基溴化镁为底物的4倍量，同时环氧化时的选择性小于2:1，主产物收率仅为40％。由于该路线成本高同时环氧化选择性差，因此并不利于该中间体的大量工业化生产。

US20050256324公开了以下合成路线，同样以L-亮氨酸为起始原料，经Cbz保护，Weinreb酰胺化，与2-丙烯基溴化镁反应，硼氢化钠还原，环氧化，Swern氧化和脱Cbz成三氟乙酸盐7步反应，虽然增加步骤后提高立体选择性至9:1，但还原-环氧化-氧化三步的总收率为34％，虽提高了立体选择性但步骤增长同样不利于该中间体的大量工业化生产。

CN104230857A公开了以下合成路线，同样以L-亮氨酸为起始原料,R₁和R₂同时为叔丁氧羰基或苄氧羰基或者R₁和R₂其一为叔丁氧羰基另一为苄氧羰基。该方法的缺陷在于叔丁氧羰基的空间位阻大，该氮原子难以再继续接另一个叔丁氧羰基或者苄氧羰基，导致收率低，另外需要大量使用价格昂贵的缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，成本较高，不适合工业化生产。

Chemistry-AEuropeanJournal，18(22)，6750-6753报道了该中间体不对称环氧化的合成方法。该方法利用金属锰的手性配合物为催化剂诱导不对称环氧化使选择性提高至7:1，但由于该手性配合物并未商品化，因此该方法的工业化依然困难。

因此，本领域需要开发新的原料廉价、简便、高效的合成方法，以利于该中间体的工业化生产。

发明内容

本发明公开了一种卡非佐米关键中间体的新型制备方法。该方法以L-亮氨酸为起始原料，保护氨基上两个活泼氢得到化合物V，V经过Weinreb酰胺化得到化合物IV，IV与2-丙烯基溴化镁反应得到化合物III，III经过环氧化反应得到化合物II，II经过脱氨基保护得到化合物I。本发明的制备方法操作简单、总收率高、成本低、选择性高，适合工业化生产。

本发明所公开的卡非佐米的中间体化合物I的制备方法包括以下步骤：

(1)、L-亮氨酸在碱性条件下，在有机溶剂中与本领域常用苄基氨基保护试剂反应，制得化合物V；

所述苄基保护试剂为溴化苄或氯化苄,优选为溴化苄；

所述碱为碳酸钠或者碳酸钾或者碳酸铯或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者吡啶或者三乙胺或者二异丙基乙基胺中的一种或几种的混合物，优选为碳酸钾；

所述碱：L-亮氨酸的摩尔比为1:1～10:1，优选为2:1～5:1；

所述L-亮氨酸：苄基保护试剂的摩尔比为1:2～1:6，优选为1:3～1:5；

所述的有机溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环或者乙腈或者N,N-二甲基甲酰胺的一种或几种的混合物，优选为N,N-二甲基甲酰胺。

反应温度为室温至溶剂回流温度，优选为回流温度。

反应时间以TLC检测原料斑点消失为止，通常为4～48小时，较佳的为8～15小时。