[发明专利](S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法及其装置

说明书

本发明揭示了一种(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶制备方法，包括如下步骤，先将酮还原酶酶粉、辅酶混合后加入滤膜反应器中；再将N‑Boc‑3‑哌啶酮、异丙醇于第一反应釜内搅拌溶解，并加入缓冲溶液在30℃下搅拌混合；以上溶液通过流量泵泵入滤膜反应器进行混合反应；滤膜反应器的反应液流经第二反应釜进行后处理；对处理后的混合物进行萃取、浓缩、结晶，制得(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶。本发明利用酮还原酶和辅酶的分子量较大，反应底物和产物分子量较小的特点，采用滤膜反应器可简单方便回收套用酮还原酶酶粉和辅酶。通过控制反应液物料运动速度，缩短了反应时间；还简化了(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶生产的后处理工艺；从而大幅降低(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶制备成本。

技术领域

本发明涉及一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法，尤其涉及一种利用酶膜反应器制备(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法。

背景技术

(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶是一种重要的医药中间体，该化合物可用于合成一种抗充血性心力衰竭药卡莫瑞林(Bio.Med.Chem.,2003,11,581-590)，选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)，天然物质异白刺啉淋胺(Isonitramine)和小果白刺碱(Sibirine)等药物前体(Tetrahedron Lett.,1989,30,2301-2304)。尤其是依鲁替尼已经先后批准用于治疗罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)以及华氏巨球蛋白血症。作为抗肿瘤适应症获批的4个药物之一，依鲁替尼一上市就在当年获得了5亿美元的销售额。分析人士预计，该药物将在2015年销售额超过10亿美元，2018年则能达到40亿美元，根据预测，依鲁替尼所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元。因此可以预见(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶具有广泛的市场前景。

(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶生产主要有三种方法：

一种是以消旋体的拆分为关键技术，如WO2004064730报道以手性樟脑磺酸为拆分试剂，WO2004072086报道以性酒石酸衍生物为拆 分试剂。手性拆分收率难以达到30％，底物的水溶性大无法回收，生产成本很高。

第二种方法为全合成方法，比较典型的如文献Helvetica ChimicaActa,2014，97(11)，1507-1515。由于全合成步骤均较长，总体收率低，所用的试剂价格昂贵，更没有进展优势。

由于上述两种方法的缺点，现在制备(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法普遍转为生化催化还原的方法。最早进行该方法尝试的报道发表于Organic Letters，2009，11(6),1245-1248。该文献中用胡萝卜细胞催化选择还原1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮。但该工艺催化剂用量大，后处理困难，成本高，立体选择性差(<95％ee)，没有应用价值。

近年来，国内外先后有几家公司开发了用酮还原酶立体选择性还原1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮至(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的技术，如WO201319034，CN103571908和CN103276027等。这些方法的合成路线短，立体选择性好，成本相对较低，与原有的合成方法相比有较大的优势，正在被几家公司采用，迅速占领了大部分的市场份额。

但同时这样的技术也存在缺点，如酮还原酶的用量大且不能回收，生产成本高；后处理麻烦，需要大量硅藻土过滤去除酮还原酶；生产周期长，劳动强度大。如何简便有效的克服这些问题，将有很大的意义；而成本的进一步降低，将在竞争中具有更大的优势。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶制备方法及其装置。

本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：