[发明专利]磺胺脒的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其粉针制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及磺胺脒与磺丁基醚-β-环糊精包合形成的包合物及其粉针制剂。

背景技术

包合技术是指一种分子全部或部分被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。近几十年来，医药行业的研究者在包合技术方面的研究主要包括：①包合材料研究，目前常用的包合材料为β-环糊精(β-CD)及其衍生物。②包合方法的研究探索，主要包括饱和水溶液法、研磨法、超声法、冷冻干燥法和喷雾干燥法等。③包合物表征方法，如：紫外分光光度法、红外光谱法、核磁共振法、X衍射法和差热分析法等。④通过包封率和载药量来评价包合前后的效果，如水溶性、掩味性、透皮性和抑菌性等。

现在常用的包合材料是β-环糊精衍生物，起初的目的是增加β-环糊精的溶解度、降低其毒副作用。之后，人们根据不同的需要，在β-环糊精上引入了亲水性、疏水性、离子化等基团，从而达到增加溶解度，降低毒性的目的。常见的水溶性环糊精衍生物有葡萄糖-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丙基醚-β-环糊精和甲基-β-环糊精等。引入葡糖基后，环糊精水溶性显著增加，在环糊精分子上引入羟丙基，作为包合材料可促使一些难溶性药物溶解度和稳定性增加。HP-β-CD对醋酸可的松(CA)有很好的增溶作用，并且醋酸可的松的溶解度与HP-β-CD的浓度成正比。参考文献见[包慧珂，马印虎，袁东超等.羟丙基-β-环糊精与醋酸可的松包结物的制备与表征[J].天津科技大学学报，2009，24(6)：13-15.]。研究发现，与其它β-环糊精衍生物相比磺丁基醚-β-环糊精具有更好的安全性，更强的增溶与包合能力，且易排泄、肾毒性小。参考文献见[刘春冬，王建华.磺丁基醚-β-环糊精对药物的增溶作用[J].中国现代应用药学，2006，23(9)：742-745.]。磺丁基醚-β-环糊精是β-环糊精与1,4-丁烷磺内酯发生取代反应的产物，属于β-环糊精的磺酸基衍生物。常见的有一取代、四取代和七取代的磺丁基醚-β-环糊精，均为白色或淡黄色无定形固体粉末。参考文献见[谷福根,高永良,崔福德.磺丁基醚-β-环糊精及其在药剂学中的应用[J].中国新药杂志,2004,13(1):15-19.]。β-环糊精被磺丁基修饰后，分子电荷性发生了改变，β-环糊精空腔的疏水作用和环糊精环的几何大小也发生改变了。这样有助于增强包合作用，减少药物对局部组织的刺激性与毒副作用。参考文献见[王建华，宋爱晶.一种新型辅料磺丁基醚-β-环糊精的药学应用进展[J].材料导报，2007，21(3)：40-43.]。

磺胺脒又称磺胺胍、克痢定、匡乃定，化学名为4-氨基-N-(氨基亚氨基甲基)苯磺酰胺。它属于磺胺类抗菌药，为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦。微溶于水，略溶于乙醇，易溶于沸水、丙酮、甲醇和稀无机酸。磺胺脒分子式为C7H10N4O2S，相对分子质量是214，pka值是11.25，磺胺脒的结构式如下：

磺胺脒是最早用于肠道感染的抗菌药之一，能治疗各种细菌性痢疾、肠炎,也可用于预防肠道手术前的细菌感染。同时，磺胺脒还是治疗麻风病的首选药物，适于治疗各型麻风病，可改善临床症状。对治疗一般黏膜病变好转较快，皮肤病变好转较缓慢，神经病变则更慢，故疗程长，易产生耐药性，不易根治。此外，磺胺脒还可用于治疗疱疹样皮炎、红斑狼疮、银屑病、足菌病及疟疾等。近来，磺胺脒更多的是被用于畜牧业。在饲养动物时，磺胺脒可与左旋咪唑联用来治疗由体内寄生虫引起的动物疾病，参考文献见[TouganP.U.,DahoudaM,SalifouC.F.A.,等.来自贝宁原产鸡种群的肉质营养质量评价[J].动物与植物科学杂志,2013,19(2):2908-2922.TouganP.U.,DahoudaM,SalifouC.F.A.,et.NutritionalqualityofmeatfromlocalpoultrypopulationofGallusgallusspeciesofBenin[J].JournalofAnimal&PlantSciences2013,19(2):2908-2922.]；养牛场经常会出现犊牛奶泻的情况，在犊牛出生当天，喂奶前喂给一定的磺胺脒可有效预防奶泻。参考文献见[程英俊，宁彦龙，纪国等.奶泻犊牛的预防及治疗[J].养殖技术顾问，2011,10:140]；对于仔猪腹泻磺胺脒也有一定的疗效。

由于磺胺脒具有味苦、微溶于水，一般难见到水溶性磺胺脒剂型和磺胺脒粉针剂型用于临床。