[发明专利]香豆素喹诺酮杂合体或其可药用盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一类新的有机化合物香豆素喹诺酮杂合体或其可药用盐，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。

背景技术

喹诺酮类药物因具有抗菌谱广、抗菌活性高、作用机制独特、口服效果显著、药代动力学良好、合成工艺成熟、价格低廉等优点是继头孢菌素类抗生素之后在全球应用最广的合成类抗感染类药物。然而，随着该类药物在临床上的大量使用，出现了如胃肠道反应、过敏性休克、肝功能异常、肾功能衰竭等众多的毒副反应。并且，近些年来喹诺酮类药物的广泛使用甚至滥用，使临床上已出现了大量的耐喹诺酮菌株，大大降低了其临床治疗效果。因此，研发新型结构的喹诺酮类药物意义重大。

喹诺酮母核结构中可供修饰的位点较多，如1-、3-、6-、7-和8-位等。其中，对喹诺酮的7-位进行结构修饰在抗感染药物研发中占据着举足轻重的地位。众所周知，香豆素类化合物具有良好的抗微生物活性及宽的抗微生物谱，虽然由于其肝毒性等毒副作用未能在临床上得到广泛应用，但近年来研究者发现香豆素类化合物对耐药菌株如MRSA等具有显著的抑制活性。此外，香豆素环易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，在药学领域发挥着越来越重要的作用。因此，将香豆素与喹诺酮类杂合所得到的香豆素喹诺酮杂合体有望成为新型的高效抗感染药物。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一类新型结构的香豆素喹诺酮杂合体或其可药用盐，以及这些化合物的制备方法以及其在制药领域中的应用。

经研究，本发明提供如下技术方案：

1.通式I,II,III所示的香豆素喹诺酮杂合体或其可药用盐：

式中：

R¹为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；

R²为乙基，环丙基；

R³为氢、氯；

R⁴为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；

R⁵为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；

R⁶为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；

R⁷为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；

X为哌嗪基、氨基吡咯烷基；

n为1-17的整数。

作为本发明优选的技术方案：

R¹为氢、氯；

R²为乙基，环丙基；

R³为氢、氯；

R⁴为氢、甲基；

R⁵为氢；

R⁶为氢；

R⁷为氢；

X为哌嗪基、氨基吡咯烷基；

n为1、3、5。

作为本发明进一步优选的技术方案，为下述化合物中的任一种或其可药用盐：

本发明进一步优选的技术方案，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

2.所述的香豆素喹诺酮杂合体或其可药用盐的制备方法，

a.以取代苯酚为原料经多步反应得到氨基或羟基取代的香豆素环，再在碱性条件下与氯乙酰氯或二溴化物反应得到中间体IV、V、VI，通式如下：

R¹为氢、氟、氯、溴、碘、甲基或甲氧基；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷为氢、氟、氯、甲基或甲氧基；n为1-17的整数；

b.将中间体IV、V、VI在乙醇的碱性溶液中与喹诺酮类反应即可制得通式I,II,III所示化合物。

作为本发明优选的技术方案，步骤b中，所述碱试剂为碳酸氢钠；所述中间体IV、V、VI与碱试剂的摩尔比为1∶1.2～2。

作为本发明更优选的技术方案，通式I,II,III所示香豆素喹诺酮杂合体的可药用盐的制备：将通式I,II,III所示香豆素喹诺酮杂合体溶于乙醇、乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷中的任一种或多种混合溶剂中，在搅拌条件下加入盐酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，搅拌反应至无沉淀生成，即制得通式I,II,III所示香豆素喹诺酮杂合体的盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。