[发明专利]具有取代吡啶并咪唑类衍生物，其制备及其在医药上的应用

说明书

本发明公开了具有取代吡啶并咪唑类衍生物，其制备及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在Bruton酪氨酸激酶抑制剂，和在制备治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的应用。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一种具有取代吡啶并咪唑类衍生物，其制备及其在医药上的应用。

本发明还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在Bruton酪氨酸激酶抑制剂，和在治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的应用。

背景技术

Bruton酪氨酸激酶(BTK)是一种重要的介导细胞信号转导的酶，存在于浆细胞，包括B细胞中。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR介导的信号通路中起了决定性的作用。B细胞上的BCR被活化后，引起BTK的激活，导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活，在B细胞淋巴瘤的发展过程中起重要的作用。

BTK突变体在人群中的存在证明了BTK可以成为药物靶点。性联无丙球蛋白血症(XLA)是一种罕见的遗传疾病，存在于1/250000的男性中。在这种疾病中，BTK的功能被抑制，从而导致了B细胞的产生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，体内基本没有B细胞，循环抗体也很少，容易出现严重甚至致命的感染。由此可见，BTK在B细胞的生长和分化中起着极其重要的作用。

BTK抑制剂通过抑制BTK的活性，可以抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，促进瘤细胞的凋亡，是BTK在B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点，尤其对B细胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、和抗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)等。至今为止，市场上还没有特异性的BTK抑制剂类药物，只有一种非特异性的BTK抑制剂，美国BMS公司与2006年上市的Dasatinib。但目前有几个正处于临床试验阶段的BTK抑制剂，其中有Pharmacyclics公司的Ibrutinib/PCI-32765，Avila/Celgene公司的AVL-292和ONO公司的ONO-4059等。Pharmacyclics公司的Ibrutinib/PCI-32765是一种非常可逆的小分子BTK抑制剂，已进入临床III其治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤(Small lymphocytic lymphoma，SLL)。临床结果显示Ibrutinib对两种淋巴瘤有非常明显的疗效，而且非常安全。在临床I期/IIb期中，81％的原发或继发性淋巴细胞瘤患者有应答；在临床II期中，67％的既往接受治疗的套细胞淋巴瘤或者有应答。其引起的不良反应主要是1和2级的，包括淋巴细胞增多症(2月后自愈)、恶心呕吐、腹泻、疲乏等，没有发现3和4级的不良反应以及死亡的案例。Avila/Celgene公司的AVL-292和ONO公司的ONO-4059也是非可逆的小分子BTK抑制剂，目前都处于临床一期阶段，前者针对淋巴瘤及自身免疫性疾病，后者针对非霍奇金淋巴瘤。

BTK抑制剂除了可以抗B细胞淋巴瘤和白血病，还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。在自身免疫性疾病中，B细胞呈递自身抗原，促进T细胞活化分泌至炎症因子造成组织损伤，同时又激活B细胞产生大量抗体，触发自身免疫反应。T和B细胞相互作用形成正反馈调节链，导致自身免疫反应失控，加重组织病理损伤。研究显示，体内存在着调节性B细胞，可以通过分泌白细胞介素10(IL-10)或转化生长因子β1(TCF-β1)及其他机制，负向调控免疫应答，抑制免疫介导的炎症反应。所以，B细胞可以作为自身免疫性疾病，比如类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、过敏性疾病(；ishi食道炎、eosoniphilic esophagitis)等药物靶点。