[发明专利]一种制备高纯度L-苹果酸舒尼替尼的方法

说明书

本发明公开了一种制备高纯度L‑苹果酸舒尼替尼的方法，包括如下反应路线：其中：步骤a是由B5化合物与5‑氟吲哚‑2‑酮进行Aldol缩合反应得到舒尼替尼游离碱，即：B6化合物；步骤b是由B6化合物与L‑苹果酸进行成盐反应得到所述的L‑苹果酸舒尼替尼；其特征在于：所述步骤a和步骤b均在避光下操作。本发明可使所制备的L‑苹果酸舒尼替尼的HPLC纯度达到99.8％以上，单杂含量均可控制在0.1％以下，有效解决了L‑苹果酸舒尼替尼适用于制剂的质量难题。

技术领域

本发明是涉及一种高纯度L-苹果酸舒尼替尼的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

L-苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)，化学名为：(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐；分子式为：C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆0₅；CAS号为341031-54-7。该药是由美国辉瑞公司研制的一种口服的、多靶点受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases)抑制剂，能够抑制多种受体酪氨酸激酶，主要包括血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体及干细胞因子受体等，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用。

目前报道的关于L-苹果酸舒尼替尼的合成方法主要有如下几种：

1、中国专利申请CN200980154301.7报道的“首先使N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(即：式I化合物)：与5-氟吲哚-2-酮在乙醇中混合后进行回流反应；然后加入L-苹果酸，进行成盐反应和结晶。

2、中国专利申请CN201310238125.3报道的“首先将舒尼替尼加入到醇中，然后在搅拌下加入L-苹果酸，待完全溶解后，减压蒸去醇，重结晶，得到目标产物”。

3、中国专利申请CN201310729201.0报道的“首先以2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸为起始原料，在有机溶剂A环境中，用羰基二咪唑活化羧基，加入催化剂，在合适的温度下与N,N-二乙基乙二胺反应，得到中间体l；然后使中间体l与5-氟吲哚-2-酮在有机溶剂B环境中反应，得到舒尼替尼，不经分离直接与L-苹果酸成盐，得到目标产物。”

4、中国专利申请CN201310737180.7报道的“首先将舒尼替尼游离碱与L-苹果酸溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中得到混合液；然后将所述混合液加入至-10～5℃的所述有机溶剂中，在搅拌条件下进行析晶，经过滤和干燥，得到目标产物。”

经研究发现，无论采用上述哪种方法，所制备的L-苹果酸舒尼替尼中均存在以下两种杂质：舒尼替尼碱的E-式异构体杂质(简记为IM-A杂质)和舒尼替尼碱的失去一个乙基的杂质(简记为IM-B杂质)，它们的化学结构式为：由于这两个杂质与舒尼替尼游离碱的结构及极性非常接近，以致很难除去，很容易导致L-苹果酸舒尼替尼成品的HPLC纯度不能满足制剂要求，使得L-苹果酸舒尼替尼的规模化生产陷入了困境，以致阻碍了该药的广泛应用。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种制备单杂含量均低于0.1％的高纯度L-苹果酸舒尼替尼的方法，以满足L-苹果酸舒尼替尼的规模化生产要求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备高纯度L-苹果酸舒尼替尼的方法，包括如下反应路线：