[发明专利]阿哌沙班的含有两个结晶水的H2-2晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及阿哌沙班的含有两个结晶水的

H2-2晶型的制备方法。

背景技术

阿哌沙班（Apixaban），化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS：503612-47-3，具有下式A所示的结构式；阿哌沙班是第三个批准上市的口服Ⅹa因子直接抑制剂，由辉瑞和百时美施贵宝联合开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成；由于其药物安全性好、药物相互作用的可能性小及其多种消除方式，有望用于患有肝病或肾脏功能损伤的特殊人群。

目前报道的文献中，WO2003049681、US20060069258、WO2010030983、CN101967145、CN104045637等相继公开了阿哌沙班的制备方法以及H2-2晶型的制备方法，但是制备得到的晶型纯度较低，无法满足人们的需求。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，现提供一种能够制备高

纯度晶型的阿哌沙班的含有两个结晶水的H2-2晶型的制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：阿哌沙班的含有两个结晶水的H2-2晶型的制备方法，其创新点在于：包括以下步骤：

（1）将100g阿哌沙班置于1L的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至55～60℃，充分搅拌直至阿哌沙班完全溶解；

（2）将步骤（1）中得到的热溶液滴入2L纯化水中，保持温度不超过30℃；

（3）滴完后进行自然冷却，然后搅拌1h，搅拌后的，然后选用布氏漏斗进行过滤；

（4）将经过过滤得到的滤饼在清水中清洗两次，所得固体采用真空干燥箱进行减压干燥得到H2-2晶体94-99g。

进一步的，所述步骤（2）中的温度为20～30℃。

进一步的，所述步骤（3）中的冷却至15～25℃。

本发明的有益效果如下：本发明经过溶解、冷却、搅拌、过滤和干燥步骤，完成了阿哌沙班H2-2晶型的制备，所得的晶体纯度高，操作简单，有利于工厂化生产。

附图说明

图1为本发明H2-2晶型的红外光谱。

图2为本发明H2-2晶型的X-衍射光谱。

具体实施方式

以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。

实施例1

阿哌沙班的含有两个结晶水的H2-2晶型的制备方法，包括以下步骤：

（1）将100g阿哌沙班置于1L的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至55℃，充分搅拌直至阿哌沙班完全溶解；

（2）将步骤（1）中得到的热溶液滴入2L纯化水中，保持温度不超过30℃，温度为20℃；

（3）滴完后进行自然冷却，冷却至15℃，然后搅拌1h，搅拌后的，然后选用布氏漏斗进行过滤；

（4）将经过过滤得到的滤饼在清水中清洗两次，所得固体采用真空干燥箱进行减压干燥得到H2-2晶体94g。

本实施例所得的H2-2晶型的纯度为94%。

实施例2

阿哌沙班的含有两个结晶水的H2-2晶型的制备方法，包括以下步骤：

（5）将100g阿哌沙班置于1L的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃，充分搅拌直至阿哌沙班完全溶解；

（6）将步骤（5）中得到的热溶液滴入2L纯化水中，保持温度不超过30℃，温度为30℃；

（7）滴完后进行自然冷却，冷却至25℃，然后搅拌1h，搅拌后的，然后选用布氏漏斗进行过滤；

（8）将经过过滤得到的滤饼在清水中清洗两次，所得固体采用真空干燥箱进行减压干燥得到H2-2晶体96g。

本实施例所得的H2-2晶型的纯度为96%。

实施例3

阿哌沙班的含有两个结晶水的H2-2晶型的制备方法，包括以下步骤：

（9）将100g阿哌沙班置于1L的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至57℃，充分搅拌直至阿哌沙班完全溶解；

（10）将步骤（9）中得到的热溶液滴入2L纯化水中，保持温度不超过30℃，温度为25℃；

（11）滴完后进行自然冷却，冷却至20℃，然后搅拌1h，搅拌后的，然后选用布氏漏斗进行过滤；

（12）将经过过滤得到的滤饼在清水中清洗两次，所得固体采用真空干燥箱进行减压干燥得到H2-2晶体99g。