[发明专利]雷迪帕韦关键中间体的制备

说明书

技术领域

本发明涉及雷迪帕韦关键中间体(1R,3S,4S)-3-(5-卤代-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备新方法。

背景技术

当前，全球药物市场正展现巨大商机，这一点由近期上市新药的市场表现可见一斑。该领域的勃勃生机也激发了企业对新药研发、新药中间体的工艺优化的热情。雷迪帕韦(Ledipasvir)，前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂。雷迪替韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型I丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪替韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名Harvoni。雷迪帕韦通过对NS5A蛋白的抑制作用，从而阻断了病毒RNA的复制。雷迪替韦拥有六个手性中心，处于桥杂环化合物1,3,4位与螺杂环6位上，这将是其合成工作中的重点。雷迪帕韦是获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，可消除对传统注射药物干扰素（IFN）的需求。雷迪帕韦是具有皮摩尔级活性的NS5A抑制剂，它对HCV基因型1a和1b复制的EC50值分别为50pmol/L和9pmol/L，并且具有非常高的治疗指数(CC50/EC50＞100000)，此外它对HCV具有很好的选择性，它对其他RNA或DNA病毒的EC50值均大于10μmol/L。在临床试验中，慢性HCV患者单剂量口服100mg是安全和耐受的，其血浆消除半衰期为10～14h。对于HCV1a型，主要的耐药突变点为Tyr93His，但即使是发生耐药突变，药物的血浆浓度仍高于最低有效浓度。

雷迪帕韦,中文名称为N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(甲氧酰胺基)-3-甲基-1-氧代-丁-1基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚基-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚基-5-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯；英文化学名:MethylN-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate,CAS号码为：1256388-51-8,分子式为C₄₉H₅₄F₂N₈O₆,分子量为：889.00，其商品名为：Harvoni(与索非布韦组合)。化学结构如下所示：

专利US2013/324496，WO2013/40492，US2013/273005以及文献J.Med.Chem.2014,57,2033-2046都描述了雷迪帕韦合成研究。基于这些专利和文献，雷迪帕韦的合成主要是通过3个关键中间体I、II、III的缩合进行制备，关键中间体I为N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸，关键中间体II为(6S)-叔丁基-6-(5-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸酯，关键中间体III为(1R,3S,4S)-3-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。基于化合物结构，关键中间体C由于含有多个手性中心，且具有独特的氮杂双环[2.2.1]庚烷骨架，其合成受到了广泛的关注。关键中间体I、II、III的结构如下所示：