[发明专利]一种制备2，4-二氟-α，α-二（1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体制备技术领域。

背景技术

真菌引起的疾病分为浅表性感染和深部感染。浅表性真菌感染在世界许多地区极为普遍，属于传播性的常见多发病，约占真菌感染发生率的90%左右。深部真菌感染的发生率虽然很低，但近20年来深部真菌感染呈持续上升趋势。深部真菌感染是严重危害人类健康的疾病，常常是医院感染主要的致死原因之一。

深部真菌感染的治疗药物有四类，分别为多烯类包括两性霉素类和脂类制剂；咪唑类常用的有氟康唑、酮康唑、咪康唑及伊曲康唑；嘧啶类常用的有氟胞嘧啶；棘白菌素类目前已上市的有卡泊芬净。氟康唑广泛用于治疗各种念珠菌和隐性球菌病。氟康唑与真菌细胞膜上细胞色素P450的铁原子结合而导致真菌死亡，是水溶性抗真菌药，半衰期长达30h，具有高效、低毒的优点，既可口服又可静脉给药，临床用于治疗深部真菌感染，效果良好，不良反应较轻。

氟康唑注射液的规格为(1)50mL:100mg(2)100mL:200mg，为大输液，其生产成本较比小水针高。氟康唑注射液为静脉滴液，其使用费时，给患者带来不便。氟康唑在水中微溶，溶解度约为2mg/mL，如制成5mL：200mg小水针，必须提高溶解度约20倍，这在实际生产中较难实现。福司氟康唑通过结构修饰增加溶解度，由辉瑞公司开发并于2003年于日本上市。福司氟康唑为氟康唑的单磷酸酯，在体内经水解生成氟康唑而起效，其5mL的水针就相当于氟康唑注射液200mL，极大的方便了患者的使用。

福司氟康唑的常见合成工艺已在专利及文章（OrganicProcessResearch&Development2002,6,109-112）中报道，如图1所示，通过中间体2，4-二氟-α，α-二（1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯还原得到，该中间体的合成为关键步骤。醇的磷酸二苄酯的合成，文献报道有较多方法，但对氟康唑来说，因为位阻及反应活性的关系，只有采用的方法能较好地实现工业化生产，但按原方法制备，反应过程需加入3倍当量的吡啶，且收率较低（文献报道为60%左右，且很难重复出来），后处理麻烦，使得成本较高。2013年，Prabhu等（Org.Lett.,2013,15(23),6062–6065）利用磷酸二酯与亲核试剂在碘催化的情况下得到磷酸化产物。但应用该方法合成中间体2，4-二氟-α，α-二（1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯时，所需用的磷酸二苄酯试剂成本较高，不适合工业生产，因此，本发明通过实验研究，采用一锅合成的方法，首先利用低温条件下反应、氧化后得到磷酸二酯，再在碘催化条件下得到产物，建立了适合工业化生产的方法，提高该中间体的收率到80%，并减少了1个当量有机碱的使用，简化了后处理程序，降低了生产成本。

发明内容

本发明目的是通过如下技术实现的：

本发明2，4-二氟-α，α-二（1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的制备包括如下步骤：

1.先将容器中2-5体积份（mL）溶剂二氯甲烷和2当量份的吡啶冷却至-10℃，加入1倍当量的三氯化磷。然后，滴加溶有1当量份氟康唑的1-2体积份二氯甲烷溶液，在-10℃反应1h，加入0.01当量份的碘，滴加0.5倍当量的苄醇，1h后继续滴加剩余的0.5倍当量苄醇，-10℃反应2h。加入2倍当量双氧水，自然升温至室温左右反应10h，停止反应；

2.浓缩溶剂，利用溶剂（乙酸乙酯/石油醚）重结晶，得到白色固体。

上述发明所述当量份与体积份的关系为：mmol/mL。催化量碘的量可为0.01-0.1当量比，优选为0.01当量比。而总的溶剂体积如果减少10%以上则收率也会降低。本发明对原有合成方法进行了改进研究，加料顺序及催化剂的添加，提高了合成收率，研究结果见表1。结果表明，对加料顺序的改变和催化剂的添加是影响收率的必要条件。

下述实施例用于进一步说明但不限于本发明：