[发明专利]主链含双抗癌药两亲性高分子、制备方法及其纳米胶束

说明书

技术领域

本发明属于化学合成药物技术领域，具体涉及一种主链含双抗癌药两亲性高分子、制备方法及其纳米胶束。

背景技术

自1965年Rosenberg意外地发现了顺铂抗癌活性以来，顺铂、卡铂及奥沙利铂等二价铂药作为癌症化疗药物用以治疗一半以上的癌症，如睾丸癌、膀胱癌、肺癌等。然而，顺铂等铂药几乎缺乏选择性，对正常组织和器官造成了极大的毒副作用，降低了病人对药物的耐受度。更为严重的是，很多癌症对顺铂等铂药表现出先天耐药性，或者在多次化疗后产生后天获得耐药性，都进一步限制了铂药的化疗效用并增加了后期治疗的难度。

二价铂药的“四价化”改性近年来受到了研究者们的重视。八面体结构的四价铂药相比二价铂药，其惰性程度较高，在血液循环中不易水解失活，毒副作用较低，而进入肿瘤细胞后却可以在细胞内还原环境下还原成更具抗癌活性的二价铂药发挥作用，故又称为“四价铂前药”。

然而，就癌症治疗而言单一化疗药物的效果往往是有限的，尤其是针对上述多种机制并存的顺铂耐药性，仅靠铂药自身往往无法获得良好的综合效果。近年来研究与临床结果表明，将两种或两种以上化疗药物同时或先后应用进行联合化疗是一种非常有吸引力的化疗手段，和单独药物化疗相比，联合化疗能够作用于肿瘤细胞不同的分子靶点，最大化不同药物的化疗效果甚至逆转耐药性。然而无论上述哪种四价铂前药形式的联合化疗，依然存在体内分布广，易被代谢，生物利用率低，有时毒副作用还更大等问题。

纳米药物控制释放体系尤其是高分子纳米控制释放体系，能够延长药物血液循环时间，改善药代动力学；增加药物溶解性，控制释放降低药物的毒副作用和免疫原性；通过“EPR效应”在肿瘤部位被动靶向蓄积药物，主动靶向修饰进一步增加肿瘤细胞主动摄取药物。

因此，将四价铂前药，联合化疗以及高分子纳米控制释放体系相结合，设计简单、确定、可控、有效的高分子纳米联合药物输送体系并解决顺铂毒性和耐药性等问题依然有非常大的探索和研究空间。基于此，在本专利申请人选用两亲性嵌段配位高分子纳米体系进行联合药物输送：即针对肿瘤细胞产生顺铂耐药性的细胞内铂药摄取蓄积减少机制、增强的损伤DNA修复机制和解毒机制，选用能够抑制蛋白磷酸酶(PP2A)活性阻断损伤DNA修复的化疗药物去甲基斑蝥素(demethylcantharidin,DMC)与铂药联用，设计主链含双抗癌药高分子胶束体系。该两亲性嵌段配位高分子纳米联合药物输送体系与其它结合四价铂前药的高分子纳米联合药物输送体系有很大的不同：一是通过一步缩聚反应就可以合成主链含有上述两种化疗药物的两亲性嵌段配位高分子并自组装成纳米胶束，制备简单、结构明确；二是含有两种药物的四价铂前药作为单体直接参与聚合，药物间比例精确确定的同时减少了其它辅料提高了药物在体系中的负载比例；三是该体系药物是在主链上的，可以避免突释；而进入细胞后四价铂药在细胞内还原环境下或者光照条件下会还原释放二价铂药，使得胶束主链结构迅速崩解；随后通过溶酶体酸性环境酸解释放去甲基斑蝥素，因此该体系具有非常可控的细胞内靶向药物释放能力；四是该体系同时针对肿瘤细胞产生顺铂耐药性的多种耐药机制即四价铂前药缓和的解毒机制，去甲基斑蝥素阻断的DNA修复机制以及纳米胶束增加的细胞摄取机制，多种机制共同作用下以期彻底逆转顺铂耐药性。本专利研究为解决高分子纳米联合输送体系中的问题提供了全新的设计思路，同时为有效逆转顺铂耐药性和重新认识癌症顺铂耐药性机制等关键科学问题奠定实验研究基础。本专利成果的运用一方面有望在临床上克服目前常用的抗癌药物存在的毒副作用大的缺点，另一方面可通过两亲性嵌段配位高分子纳米联合药物输送体系逆转顺铂耐药性的策略，开辟一条具有实际应用价值的简单、确定、可控、有效的抗癌新路径，具有相当大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种主链含双抗癌药两亲性高分子、制备方法及其纳米胶束，该高分子具有较高的抗肿瘤活性和较低的细胞毒性。

本发明首先提供一种主链含双抗癌药两亲性高分子，具有式(I)所示结构：

其中，表示聚乙二醇mPEG-NH₂或mPEG-OH；

表示四价铂斑蝥素配合物或四价铂去甲斑基蝥素配合物；

表示二胺。

优选的是，所述的二胺为乙二胺、丁二胺或哌嗪。

本发明还提供一种主链含双抗癌药两亲性高分子的制备方法，包括如下：

步骤一：将铂(II)化合物与双氧水反应，得到铂(IV)化合物；