[发明专利]一种高纯度帕博西尼的制备方法

权利要求书

1.一种帕博西尼(Ⅰ)的制备方法，包括步骤如下：

(1)乙酰乙酸酯于甲苯中，在酸催化剂作用下脱水得到化合物Ⅲ：2-乙酰基-3-甲基-2-戊烯二酸二酯；所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯；

反应液不经分离直接进行下一步骤；

(2)向上述含化合物Ⅲ的反应液中加入原甲酸三甲酯，经脱甲醇缩合得到化合物IV：2-乙酰基-3-甲基-4-甲氧甲叉基-2-戊烯二酸二酯；

反应液不经分离直接进行下一步骤；

(3)向上述含化合物IV的反应液中加入N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)，经嘧啶环化反应，得到化合物Ⅵ：2-乙酰基-3-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-3H--4-酮-二氢嘧啶基-2-丁烯酯；

反应液不经分离直接进行下一步骤；

(4)向上述含化合物Ⅵ的反应液中加入环戊胺进行环化反应，脱Boc保护基后得到帕博西尼(Ⅰ)，

2.如权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸或质量分数98％的浓硫酸。

3.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述溶剂甲苯和乙酰乙酸酯质量比为(5-15):1；所述催化剂用量为乙酰乙酸酯质量的0.5-2％。

4.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述乙酰乙酰酯脱水反应温度为100～120℃，反应时间为2-10小时。

5.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(1)中的反应是在110～115℃温度下搅拌回流脱水反应4-6小时。

6.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述原甲酸三甲酯和乙酰乙酸酯的摩尔比为(0.5-0.7):1；所述脱甲醇缩合反应温度为10～50℃，反应时间为2-10小时。

7.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(2)中，先将步骤(1)的反应液冷却至20-25℃，再加入原甲酸三甲酯，然后在30至35℃搅拌反应4-5小时。

8.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)2-吡啶基)胍(Ⅴ)和乙酰乙酸酯的摩尔比为(0.5-0.6):1。

9.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述嘧啶环化反应温度为50～80℃，反应时间为3-8小时。

10.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述嘧啶环化反应温度为60～65℃，搅拌反应2-3小时。

11.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述环戊胺和乙酰乙酸酯的摩尔比(0.5-0.6):1；环化反应温度为50～100℃，反应时间2-10小时。

12.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述环化反应温度为70至75℃，反应3小时。

13.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)，是由N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍半硫酸盐和等摩尔的甲醇钠甲醇溶液中和反应得到的N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍甲醇溶液，直接用于与乙酰乙酸酯的嘧啶环化反应。

14.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述脱Boc保护基是向所得环化反应所得产物中加入水，10～30℃，反应时间2-5小时。