[发明专利]一种高纯度帕博西尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度帕博西尼的制备方法。该方法是利用乙酰乙酸酯在酸催化剂作用下回流脱水制备2‑乙酰基‑3‑甲基‑2‑戊烯二酸二乙(甲)酯(Ⅲ)，再与原甲酸三甲酯脱甲醇缩合得到2‑乙酰基‑3‑甲基‑4‑甲氧甲叉基‑2‑戊烯二酸二乙(甲)酯(Ⅳ)，再与N‑(5‑(4‑叔丁氧基羰基‑1‑六氢哌嗪基)‑2‑吡啶基)胍(Ⅴ)经嘧啶环化反应得到2‑乙酰基‑3‑[[5‑(4‑叔丁氧基羰基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基]氨基]‑3H‑4‑酮‑二氢嘧啶基‑2‑丁烯乙(甲)酯(Ⅵ)，最后化合物Ⅵ和环戊胺环化、脱Boc保护基得到帕博西尼。本发明所用原料价廉易得，工艺流程短，操作简便，绿色环保，同时反应选择性好，产品收率和纯度高。

技术领域

本发明涉及一种高纯度帕博西尼的制备方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

帕博西尼,商品名为Ibrance，英文名为palbociclib，中文名又称帕博赛布或帕博西林。帕博西尼是辉瑞公司开发的一种突破性乳腺癌药物，于2015年2月3日获美国FDA批准，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，用作联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于ER+/HER2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。帕博西尼是全球首个上市的CDK4/6抑制剂。该药和标准治疗药物曲唑(letrozole)相比，具有明显疗效优势。帕博西尼的CAS号为[571190-30-2]，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，结构式如下：

WO2003062236、WO2010039997和WO2012068381采用合成路线1制备帕博西尼，合成路线1如下：

以上合成路线1使用2-甲硫基-4氯-5-乙氧羰基嘧啶作为起始原料，经过氨化反应、还原反应、羟甲基氧化成醛、格氏反应、氧化反应5步反应得到5-乙酰4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶，反应步骤长，且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂。尽管文献报道收率较高，实际难以实现。利用亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物(J)进行嘧啶的亲核取代反应，收率非常低28-35％，使得合成成本大大提高。利用Stille偶联引入乙酰基，收率达到了80％，但是需要使用昂贵的Pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不便宜的试剂。总收率9.49％(相对于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐，难以工业化。

WO2008032157与WO2014128588对帕博西尼的合成方法进行了改进，采用了如下所示的合成路线2，使用2,4-二氯-5-溴嘧啶作为起始原料，通过环戊胺胺化引入环戊胺基，两次运用Heck反应分别引入双键与乙酰基，使得合成步骤非常简洁。乙酰基的前体为乙烯基丁基醚，与氨基保护基Boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去，且生成的副产物极易分离，脱保护与成盐可以一锅法完成。氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化镁，收率提高到92-93％。WO2014128588报道总收率提高到43.55％(以2，4-二氯-5-溴嘧啶计)。

以上合成路线2不足之处在于两次运用Heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，提高了合成成本，不易工业化操作。

为了能减短工艺流程、提高产品纯度和收率且减少废水废液的产生，为此提出本发明。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种高收率、高纯度帕博西尼的制备方法，是一种流程简便、产品纯度高收率好、安全绿色的帕博西尼工业生产新方法。

本发明技术方案如下：

一种帕博西尼(Ⅰ)的制备方法，包括步骤如下：