[发明专利]一种载药的两亲性嵌段聚合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明提供了一种嵌段聚合物及其胶束的制备方法，以及其治疗肿瘤方面疾病的应用，属于化学领域。

背景技术

聚合物胶束是近年来发展起来的一种稳定的胶体分散体系。胶束通常由双亲性嵌段高分子聚合物通过自组装形成，其疏水链段向内，亲水链向外，呈现典型的“核-壳”结构。聚合物胶束可以显著提高难溶性药物的溶解度；疏水性的药物包裹于胶束的核中，可以降低药物的毒副反应；此外，胶束作为一种纳米药物递释系统，可通过增强渗透效应(EnhancedPermeabilityandRetentionEffect，EPR效应)达到肿瘤组织被动靶向的目的。

聚合物胶束常见载体为通用的线性两亲性嵌段聚合物，亲水段材料通常由聚乙二醇(Polyethyleneglycol，PEG)以及其衍生物、聚氧化乙烯(polyethyleneoxide，PEO)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)等组成，而疏水段材料通常由聚酯或者聚酸组成，例如：聚丙交酯(Polylactide，PLA)、聚己内酯、聚乙醇酸(Polyglycolicacid，PGA)等。其中聚乙二醇聚丙交酯(PEG-PLA)是一种常见的聚合物嵌段聚合物，可以与药物结合后进行体内给药。

为了有效发挥纳米载体的EPR效应，提高药物的瘤组织靶向性，就要求载体能够在血液中保持稳定，通过纳米载体在血液中长时间的循环提高进入肿瘤组织的机率。然而，对自组装聚合物胶束而言，近年来的研究发现：胶束在进入血液后的极短时间内药物便释放出来，释放的药物基本通过无规扩散的方式完成组织和肿瘤的转运(JournalofControlledRelease164(2012)：108-114)。出现这一情况的主要原因是嵌段高分子中的疏水链段和药物之间的作用力较弱，胶束在进入血液后经过血液的稀释，药物很容易从胶束的核中扩散出来。由此可见，要提高胶束的稳定性，从而更有效的发挥被动靶向作用，核心的问题是增加疏水链段和药物分子之间的作用力。

因此如何提高疏水链段和药物分子之间的作用力，成为开发新的载药胶束聚合物的新课题。

针对上述技术问题，发明人通过理论可行性论证和大量试验结果的收集，提供了一种新型两亲性嵌合聚合物，该聚合物由亲水段和疏水段共同组成，亲水段选用了聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)，这两种具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性，而疏水段则需用聚丙交酯，从而构建了PEG-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在PEG-PLA或mPEG-PLA的末端羟基上引入芴甲氧羰基(Fmoc)基团，由于Fmoc基团中电子云的离域范围非常大，因此能够和含有苯环、双键等基团的药物之间形成很强的共轭作用，并将药物分子牢牢的限制于胶束的“核中”不易溶出，得到一种体内外具有高度稳定性的胶束载药系统，可以提高药物的肿瘤组织的靶向性。

发明内容

根据说明书技术背景内容，本发明所解决的技术问题是，提高聚合物胶束与药物之间的作用力，从而使之在药物作用过程中，能够高度稳定的存在，提高药物对于病灶区的靶向性。

基于上述目的，本发明提供了一种两亲性嵌段聚合物，所述两亲性嵌段聚合物包括亲水性链段和疏水性链段，亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二醇或分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链段为分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性链以6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸进行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例范围为0.1-30∶1。

由于甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯的分子量不同，导致它们组成载药系统稳定性有差异。

本发明优选了亲水链为分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量300-5000的聚丙交酯及其聚合物；进一步优选了，亲水链为分子量600-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量400-4000的聚丙交酯及其聚合物；再进一步优选了，亲水链为分子量1000-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量500-3000的聚丙交酯及其聚合物；再进一步优选了，亲水链为分子量1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量1000-2000的聚丙交酯及其聚合物；最优选，亲水链为分子量1500-2500的甲氧基聚乙二醇，聚丙交酯为1200-1500。为获得更为稳定优质的聚合物，进一步优选聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例范围为0.5-10∶1。

其中疏水性链以6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸进行封端。