[发明专利]一种盐酸兰地洛尔的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸兰地洛尔的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)在DMSO中加入对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾和相转移催化剂，后滴入(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4S)甲基氯，反应生成式I所示4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯；

(2)将式I所示4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯、无水碳酸钾、相转移催化剂均溶解于丙酮中，后滴加R-(-)-环氧氯丙烷，反应生成式II所示4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯；

(3)将乙二胺溶解于二氯甲烷，滴加N-咪唑-4-吗啉甲酰胺的二氯甲烷溶液，后滴加草酸的甲醇溶液，反应生成式Ⅲ所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸；

(4)向式Ⅲ所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸中滴加氢氧化钠溶液，反应生成式Ⅳ所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺；

(5)将式Ⅳ所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺溶于水-异丙醇体系中，后滴加式Ⅱ所示4S-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯的异丙醇溶液，反应生成式V所示兰地洛尔；在式V所示兰地洛尔中加入饱和氯化铵溶液后滴加盐酸，反应生成式VI所示盐酸兰地洛尔，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的制备方法为：将丙酮和S-(+)-环氧氯丙烷混合，滴加三氟化硼乙醚，反应生成(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯；

优选地，所述(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的制备方法为：在氮气下，将丙酮和S-(+)-环氧氯丙烷混合，控温-5～5℃，滴加三氟化硼 乙醚，后经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集上清液，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯；

优选地，所述(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的制备方法为：在氮气下，将丙酮和S-(+)-环氧氯丙烷混合，冰盐浴控温-5～5℃，常压下滴加三氟化硼乙醚，后升温至40～45℃下，反应3～6.5小时，后冷却至室温，使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集上清液，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)为：在DMSO中加入对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、相转移催化剂，升温至115～120℃，滴加(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯，反应7～8h，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，后依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，得到式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯的粗品；

优选地，所述步骤(1)还包括以下步骤：将石油醚与乙酸乙酯的混合溶液加入至式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯的粗品中，脱色，过滤，得到式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯；

优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶1；

优选地，所述步骤(1)中，所述对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、相转移催化剂的摩尔比为1∶0.98～1.5∶1～2∶0.05～0.2，更优选为1∶0.98∶1.5∶0.1；

优选地，所述步骤(1)中，所述对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、相转移催化剂和(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的摩尔比为1∶0.98～1.5∶1～2∶0.05～0.2∶1～2.5，更优选为1∶0.98∶1.5∶0.1∶2；

优选地，所述步骤(1)中，所述相转移催化剂选自四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、三乙基苄基氯化铵或PEG₄₀₀中的一种或多种，优选为四正丁基溴化铵。