[发明专利]一种盐酸兰地洛尔的制备方法

说明书

技术领域

本申请属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸兰地洛尔的制备方法。

背景技术

盐酸兰地洛尔，CAS号：133242-30-5，商品名：Onoact，Onoact50，Onoact for injection，中文化学名：3-{4-[(2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰胺基)乙基]氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基酯盐酸盐，英文化学名：(-)-3-[4-2(S)-Hydroxy-3-[2-(morpholinocarboxamido)ethylamino]propoxy]phenyl]propionic acid2，2-dimethyl-1，3-dioxolan-4(S)-yl ester。结构式为：

盐酸兰地洛尔为白色或者类白色块状或粉末，分子中有两个手性中心，四个旋光异构体，临床上使用的是其单一的S，S构型异构体。

盐酸兰地洛尔是围手术期中紧急治疗心律失常、手术后动态监测心律失常等不可或缺的急症药物，自上市后倍受医生和手术患者的青睐。然而，盐酸兰地洛尔的化学结构复杂，制备工艺步骤繁琐，杂质不易控制，大量制备较为困难，因此目前国内没有厂家形成规模化生产。但是，盐酸兰地洛尔是芳氧丙醇胺类药物中结构最复杂的化合物，一旦解决其生产工艺问题，具有 此类结构的其他40余种药物，如倍他洛尔、雷诺嗪、艾司洛尔、氧烯洛尔、美托洛尔等，生产工艺问题都将迎刃而解。因此盐酸兰地洛尔生产工艺研究具有非常重要的应用价值。

日本专利特开平5-306281公开了一种盐酸兰地洛尔合成方法，在该合成方法中，使用了两个价格特别昂贵的原料：对甲苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯及间硝基苯磺酸缩水甘油酯，造成生产成本较高；中间体I、中间体II、兰地洛尔的纯化采用柱层析方法，不利于工业化生产；并且，在制备盐酸兰地洛尔之前需要先制备草酸兰地洛尔，增加了合成步骤，还耗费时间，生产成本也相应增加。US5013734、EP0397031中公开的合成方法也与其类似。

中国专利(CN101012217A)公开了一种盐酸兰地洛尔合成方法，在该合成方法中，使用S-(+)-环氧氯丙烷为原料，经过优化缩合、酯化、醚化的反应条件，得到3-[4-(2S，3-环氧丙氧基)苯基]丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯；再与使用羰基二咪唑为原料制备的N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸成盐在异丙醇水溶液中发生开环反应得到兰地洛尔，然后通过直接成盐的方法得到目标产物盐酸兰地洛尔。该方法在合成N-(2-氨乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸时存在如下缺陷：(1)反应过程中以氯仿为溶剂，氯仿具有肝毒性，不易生产操作；(2)反应时间长，需要柱层析纯化，不宜工业化。

王元忠、李勤耕(盐酸兰地洛尔的合成工艺研究，重庆医科大学硕士论文，2014年)等人也提出了盐酸兰地洛尔合成方法，在合成中间体式III时，将乙二胺用二碳酸二叔丁酯单边保护得到2-氨乙基-叔丁氧基甲酰胺，用N，N′-羰基二咪唑和吗啉反应生成N，N′-羰基吗啉咪唑，再与2-氨乙基-叔丁氧基甲酰胺反应生成N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺，用三氟乙酸脱保护，再与草酸成盐，生成N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐。在该方法的整个过程中虽然没有使用柱层析，但制备单BOC保护的乙二胺时需要20当量的乙二胺，原子经济性很不好。

曹珍艳(碱性紫5、盐酸兰地洛尔、三卤异氰尿酸的合成以及拉米夫定的工艺设计，山东大学硕士学位论文，2008年)提出的方法采用对羟基苯丙酸为原料，将羧基转化成乙酯，然后醚化、开环胺化生成具有芳氧丙醇胺结 构的特殊中间体3-{4-[(2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]氨丙氧基]-苯基}丙酸乙酯，最后经皂化、酯交换得到了兰地洛尔粗品，直接通入HCl得到盐酸兰地洛尔。

该方法的主要缺点是：(1)使用的原料(2S)-(+)-对甲苯磺酸缩水甘油酯及对甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊基-(4S)基)甲基酯非常昂贵；(2)使用了浓硫酸，会腐蚀容器；(3)直接通入氯化氢气体会产生大量副产物，收率低；(4)整个过程反应步骤过长，终产物产率不高。