[发明专利]艾氟康唑中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种艾氟康唑中间体的制备方法。本发明提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：氧化剂作用下，将如式3所示的化合物进行氧化反应制备得到如式4所示的化合物；其中，R¹为卤素或1,2,4‑三唑基；R²为氢或甲基。

技术领域

本发明具体涉及艾氟康唑中间体的制备方法。

背景技术

艾氟康唑(英文名称：Efinaconazole，商品名为Jublia)，化学名为：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇，CAS登记号：164650-44-6，结构式如式Ⅰ所示：

艾氟康唑是由日本Kaken制药公司发明，加拿大Valeant国际制药公司开发的一种三唑类抗真菌药物，主要用于脚趾灰指甲的治疗。该药分别于2013年10月和2014年6月在加拿大和美国批准上市。

艾氟康唑的合成方法主要是通过手性环氧中间体A和哌啶中间体B反应制得。专利WO9426734，WO2006059759和WO2012029836报道了该类合成方法。二级胺中间体B与环氧中间体A通过开环反应制备艾氟康唑，该反应需长时间高温加热，而且需使用过量的二级胺中间体B，成本较高。

其中关键中间体A主要通过以下四类方法制备：

第一类是从手性合成子R-乳酸开始，该方法由Bristol-Myers Squibb公司在[Organic Process Research&Development 2009,13,716–728]中进行了报道。从甲基R-乳酸酯开始，通过六步合成可以制得中间体A，总收率是25％，步骤多，收率不高。其他文献也报道了类似合成方法，包括Chem.Pharm.Bull.1991,39,2241、Chem.Pharm.Bull.1992,40,562、Chem.Pharm.Bull.1993,41,1035和专利WO2002051879、WO2005014583、WO2006059759。

第二类方法是通过Sharpless不对称环氧化反应制备环氧中间体A。文献Synlett1995,1110报道了该类合成方法。该方法合成步骤多，收率较低。

第三类方法是通过酶拆分方法制备中间体A，代表性的文献是Tetrahedron:Asymmetry 2009,20,2413。该方法路线很长，收率很低，无法工业应用。

第四类方法是通过先建立起手性的四取代叔醇骨架，然后通过多步化学反应制得中间体A。文献J.Org.Chem.2014,79,3272-3278报道了该类合成方法，合成路线如下式所示：

该合成方法中从化合物2’开始，利用手性钆试剂催化，发生不对称氰基化反应，建立起手性四级叔醇基团，该方法需要使用1.5当量的剧毒三甲基氰硅烷(TMSCN)试剂，反应还得在低温-30℃进行，条件苛刻。

在制得化合物A之后，化合物A需要和化合物B通过开环反应制得艾氟康唑，此开环反应需要高温等苛刻条件，收率也不高。

因此，综上所述，开发出绿色环保、安全性高、条件温和、步骤简单、收率高、成本低、适于工业应用的艾氟康唑及其中间体的制备方法是本领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中制备艾氟康唑及其中间体的方法需要使用剧毒试剂、低温或高温操作、条件苛刻、反应试剂用量大、成本高、安全性差、反应步骤繁琐、收率低、无法工业应用等缺陷，而提供了一种艾氟康唑中间体的制备方法。本发明的艾氟康唑中间体的制备方法绿色环保、安全性高、条件温和、成本低、步骤简单、收率高、适于工业应用。