[发明专利]一种1，2，3-丙三酸偶联的EPO拟肽衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种1，2，3-丙三酸偶联的促红细胞生成素拟肽衍生物的二聚体，所述二聚体是由促红细胞生成素拟肽衍生物的单体肽的21位赖氨酸侧链氨基与1，2，3-丙三酸的1，3位羧基缩合偶联，2位羧基与X₃的氨基缩合形成，X₃包括6-氨基己酸，7-氨基庚酸，8-氨基辛酸，9-氨基壬酸，11-氨基十一烷酸，12-氨基十二烷酸；所述二聚体的通式如下式I所示:

其中，Nal为3-(1-萘基)-L-丙氨酸，Sar为肌氨酸，6位和15位的半胱氨酸(C)形成分子内二硫键，N末端乙酰化。

2.一种1，2，3-丙三酸偶联的促红细胞生成素拟肽衍生物的可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为如权利要求1所述的二聚体与酸性化合物或碱性化合物反应生成的盐。

3.如权利要求2所述的一种1，2，3-丙三酸偶联的促红细胞生成素拟肽衍生物的可药用盐，其特征在于，所述酸性化合物选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸或乙酸；

所述碱性化合物选自铵，碱金属或碱土金属的氢氧化物，以及碳酸盐、碳酸氢盐。

4.如权利要求3所述的一种1，2，3-丙三酸偶联的促红细胞生成素拟肽衍生物的可药用盐，其特征在于，

所述促红细胞生成素拟肽衍生物的可药用盐选自硫酸盐、焦硫酸盐、三氟乙酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、奈-l-磺酸盐、奈-2-磺酸盐或扁桃酸盐。

5.如权利要求1所述的二聚体的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

1)X₃羧基与树脂经常用方法连接，X₃氨基与1，2，3-丙三酸的2位羧基缩合，1，3位羧基分别与赖氨酸的侧链氨基缩合；

2)根据SEQ ID NO:1选择氨基酸，通过Fmoc固相多肽合成法合成如式I所示的二聚体。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：

将所述促红细胞生成素拟肽衍生物二聚体纯化、脱盐以及冷冻干燥得到二聚体的冻干粉；所述纯化是通过在HPLC C18半制备柱中，以乙腈为流动相实现的。

7.如权利要求1所述的二聚体或权利要求2-4任一项所述的可药用盐在制备用于治疗以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病选自末期肾功能衰竭或透析；AIDS相关性贫血，自身免疫性疾病，或恶性肿瘤；囊性纤维变性；早期早熟性贫血；与慢性炎性疾病相关的贫血；脊髓损伤；急性失血；衰老和伴有异常红细胞产生的肿瘤疾病。