[发明专利]一种用高纯度中间体晶体制备高纯度盐酸右美托咪定晶体的方法

权利要求书

1.一种右美托咪定苹果酸盐晶体的制备方法：

将混旋美托咪定在乙醇A存在的条件下，以丙酮为溶剂、L-(-)-苹果酸为拆分剂进行拆分，得到右美托咪定苹果酸盐粗品后，用二氯甲烷进行打浆，过滤得到的固体加入到不混溶的两相溶剂中，加热溶清后，缓慢搅拌下冷却析晶，过滤析出的结晶，干燥除去溶剂后得右美托咪定苹果酸盐的晶体；

所述乙醇A为浓度为90-98wt%乙醇；

所述混旋美托咪定与乙醇A用量关系为1g：1.1-1.3mL；

所述混旋美托咪定与丙酮用量关系为1g：6-8mL；

所述不混溶的两相溶剂为水和有机相，其中有机相为二氯甲烷、三氯甲烷或者甲苯；

所述不混溶的两相溶剂中水和过滤得到的固体的比例为5mL:1g~20mL:1g，不混溶的两相溶剂中水和有机相的体积比为1:1~10:1；

所述拆分剂L-(-)-苹果酸的用量是混旋美托咪定物质的量的0.4~1.0倍，冷却析晶的温度范围为0-30℃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述乙醇A为95wt%乙醇。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述混旋美托咪定与乙醇A用量关系为1g：1.2mL。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述混旋美托咪定与丙酮用量关系为1g：7mL。

5.一种利用权利要求1-4中任一所述的制备方法制备得到的右美托咪定苹果酸盐晶体制备盐酸右美托咪定晶体的方法：

将盐酸右美托咪定粗品先用无水乙醇加热溶解，之后加入乙酸乙酯和活性炭，加热溶清后，趁热过滤活性炭，滤液在缓慢搅拌下冷却析晶，过滤析出的结晶，干燥除去溶剂后得盐酸右美托咪定晶体；

所述无水乙醇和乙酸乙酯为重结晶混合溶剂；

所述重结晶混合溶剂与盐酸右美托咪定粗品的比例为5mL:1g~20mL:1g，所述重结晶混合溶剂中无水乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:1~10:1，冷却析晶的温度范围为0-20℃；

所述盐酸右美托咪定粗品的制备方法如下：

向容器中加入利用权利要求1-4中任一所述的制备方法制备得到的右美托咪定苹果酸盐晶体，再加入水和二氯甲烷作为反应溶剂，用4.0mol/L氢氧化钠溶液调节pH为11，分离出有机相后水相用二氯甲烷萃取，有机相合并后水洗、干燥，过滤，脱溶，将得到的右美托咪定溶解于无水乙醇中，加入饱和的氯化氢乙醇溶液成盐，之后减压浓缩得盐酸右美托咪定晶体粗品。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述盐酸右美托咪定粗品的制备方法中，反应溶剂中水和二氯甲烷体积比为1:1；所述反应溶剂中水与所加入的右美托咪定苹果酸盐晶体的比例为5mL：1g。

7.一种基于权利要求1-4中任一所述的制备方法制备的中间体右美托咪定苹果酸盐晶体，其特征在于：

熔点范围为156.0℃-158.3℃；

差热分析图谱在158±5℃有一个吸热峰，Onset=156.39℃；

用KBr压片测得的红外图谱在3128、2844、2583、1992、1673、1622、1344、1245、1108、1045、891、781、700、631和418cm^-1有吸收峰；

粉末X-射线衍射图谱中，以度表示的2θ在2.0、12.0、18.0、21.5和24.0有特征峰。

8.一种基于权利要求5或6所述的方法制备的盐酸右美托咪定晶体，其特征在于：

熔点范围为153.3℃-155.5℃；

差热分析图谱在154±5℃有一个吸热峰；Onset=154.9℃；

用KBr压片测得的红外图谱在3081、2993、2667、1807、1608、1463、1168、858、780和631cm^-1有吸收峰；

粉末X-射线衍射图谱中，以度表示的2θ在14.15、17.10、18.00、19.23、23.35、25.45和31.15有特征峰。