[发明专利]一种用高纯度中间体晶体制备高纯度盐酸右美托咪定晶体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及晶体的制备技术领域，具体涉及一种新型α₂-肾上腺素受体激动剂盐酸右美托咪定(化学名称：4-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐的关键中间体右美托咪定苹果酸盐(4-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-L-苹果酸盐)晶体的制备方法，以及用该中间体晶体制备高纯度盐酸右美托咪定晶体的方法。

背景技术

盐酸右美托咪定(化学名称：4-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐)结构式如下：

其重要中间体右美托咪定苹果酸盐(4-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-L-苹果酸盐)结构式如下：

美国FDA于1999年批准盐酸右美托咪定注射液用于重症监护室的镇静，2008年批准用于非插管患者在手术和其他操作前和(或)术中的镇静，2009年批准了用于进行全身麻醉手术患者在气管插管与机械通气时的镇静。2000年3月在美国首次上市(商品名Precedex)。2004年1月在日本上市。随后在多个国家获批上市。国内尚无进口。

拆分得到高纯度的右美托咪定及其盐等复合物的形式是制备高纯度盐酸右美托咪定的关键，直接影响着终产物的质量。同时，盐酸右美托咪定易吸潮，将盐酸右美托咪定制备成晶体保存，产物性质稳定，便于保存。

目前国内外的参考文献对中间体右美托咪定苹果酸盐晶型和产物盐酸右美托咪定的晶型均没有报道。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的第一个目的是提供一种不含水及其他溶剂的右美托咪定苹果酸盐晶体。

本发明的另一目的是采用上述右美托咪定苹果酸盐晶体制备一种不含水及其他溶剂的盐酸右美托咪定晶体。

申请人通过实验设计及对试验条件的摸索，得到了右美托咪定苹果酸盐的高纯度晶体，其纯度达到了99.9％以上，有关物质总杂质小于0.1％，最大单杂小于0.05％，光学纯度达100％。用此中间体制备的终产物盐酸右美托咪定晶体，纯度达到了99.9％以上，有关物质总杂质小于0.1％，最大单杂小于0.05％,光学纯度达100.0％。该中间体以及产物的晶体的制备具有重大的技术优势及研究价值。

本发明技术方案获得的中间体右美托咪定苹果酸盐的晶体特征如下：

(1)熔点范围为：156.0℃-158.3℃；

(2)差热分析(DSC)图谱见图1，在158±5℃有一个吸热峰；Onset＝156.39℃；

(3)红外图谱见图谱2，右美托咪定苹果酸盐晶体用KBr压片测得的图谱在3128、2844、2583、1992、1673、1622、1344、1245、1108、1045、891、781、700、631和418cm^-1有较强吸收峰；

(4)粉末X-射线衍射图谱见图谱3，以度表示的2θ在2.0、12.0、18.0、21.5和24.0有明显的特征峰；

(5)元素分析结果：C60.97％、H6.57％、N8.36％(理论值C61.07％、H6.63％、N8.38％)。

本发明技术方案获得的盐酸右美托咪定的晶体特征如下：

(1)熔点范围为：153.3℃-155.5℃；

(2)差热分析(DSC)图谱见图4，在154±5℃有一个吸热峰；Onset＝154.9℃；

(3)红外图谱见图谱5，盐酸右美托咪定晶体用KBr压片测得的图谱在3081、2993、2667、1807、1608、1463、1168、858、780和631cm^-1有较强吸收峰；

(4)粉末X-射线衍射图谱见图谱6，以度表示的2θ在14.15、17.10、18.00、19.23、23.35、25.45和31.15有明显的特征峰；

(5)元素分析结果：C65.75％、H7.38％、N11.99％(理论值C65.95％、H7.24％、N11.83％)。

右美托咪定苹果酸盐的晶体的制备方法：