[发明专利]氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法

权利要求书

1.氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷的制备：

往对氯苯乙胺与溶剂混合溶液中加入催化剂，控温滴加环氧丙烷，然后加热保温反应完全，浓缩回收溶剂，控温甲苯萃取分液，有机相浓缩降温析晶，过滤得到1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷；

（2）1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的制备：

1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷的甲苯混合液，加入催化剂N、N-二甲基甲酰胺（DMF）,控温滴加氯化亚砜，滴加完毕，控温保温搅拌反应，反应毕，反应液降温析晶，过滤得到氯化物粗品，氯化物粗品与异丙醇工业水按一定比例混合控温搅拌，然后降温析晶，过滤，真空干燥，即得到1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐，简称氯化物盐酸盐；

（3）8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备：1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐与无水三氯化铝溶剂按一定比例混合，加热并控制一定温度进行傅克烷基化关环反应，反应毕，反应液降温到一定温度，控温将反应液滴加到氢氧化钠水溶液，控温搅拌一段时间后，该混合液经萃取分液，有机相经脱色干燥，过滤，滤液再减压浓缩即得到消旋8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓；

（4）氯卡色林的拆分：消旋8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓、L-酒石酸与水、丙酮按一定比例混合，控温搅拌一定时间，然后降温析晶，过滤，真空干燥，得到右旋氯卡色林酒石酸盐粗品，该粗品再与丙酮、纯化水按一定比例混合，加热控温搅拌一定时间，然后降温析晶，过滤，真空干燥，得到右旋氯卡色林酒石酸盐；

（5）氯卡色林盐酸盐半水合物制备：右旋氯卡色林酒石酸盐与无水碳酸钾、纯化水按一定比例混合，控温搅拌，经二氯甲烷萃取分液，二氯甲烷萃取相加活性炭、无水硫酸钠搅拌数小时，过滤，过滤得有机相控温减压浓缩掉溶剂二氯甲烷，浓缩液加一定比例乙酸乙酯搅拌降温，检测调节溶液的含水量，然后控温滴加一定量氯化氢的乙酸乙酯溶液，滴毕，控温搅拌数小时，过滤，收集固体结晶，控温真空干燥数小时，即得到（R）-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物即氯卡色林盐酸盐半水合物。

2.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中环氧丙烷与对氯苯乙胺的质量比为0.5-1.5:1。

3.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所用的溶剂为质子溶剂与非质子溶剂；所述质子溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、异丁醇、乙二醇中的一种或其混合物，所述非质子溶剂可为甲苯、乙腈、二甲亚砜、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或其混合物，优选甲醇和乙腈；所述溶剂的质量与所述对氯苯乙胺的质量比为1-10:1；步骤（1）中所使用催化剂为三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸钠、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸锌等三氟甲磺酸盐的一种或其混合物，优选三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸钠，三氟甲磺酸盐与环氧丙烷的摩尔比为0.01-1.00:1。

4.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中反应温度为-5℃-80℃，萃取温度为60℃-80℃，析晶温度为-5℃-5℃。

5.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中氯化采用1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷未干燥自由胺折干失直接氯化，氯化反应温度为40℃-65℃；1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐粗品精制采用溶剂异丙醇：水：氯化物盐酸盐粗品质量比为1.5-3.5：0.05-0.2：1；氯化物盐酸盐精制析晶温度为-5℃-15℃。

6.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中反应温度为110℃-150℃。

7.根据权利要求1所述的氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中无水三氯化铝与1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的质量比为0.5-2.0:1。