[发明专利]氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体是涉及一种减肥药氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法。

背景技术

氯卡色林盐酸盐半水合物化学式(1)，简称氯卡色林，英文名Lorcaserin或Lorcaserinhydrochloridehemihydrate，化学名(1R)-8-氯-2,3,4,5-四氢-1-甲基-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物，应用于肥胖症患者，由美国艾尼纳制药公司研制，2012年6月27日，由美国食品药品管理局首先批准在美国上市，其特异性靶点为5-HT2C,对于控制食欲有很强的作用，对于5-HTM或者5-HT2B受体则没有作用，因此与以往的减肥药相比具有更少的副作用。

氯卡色林盐酸盐半水合物化学式(1)

目前已报道的合成路线有以下几种方法：

路线一：

路线二：

路线三：

在已公开的专利WO2005003096中报道了路线一的合成方法，对氯苯乙胺与2-氯丙酰氯酰胺化，酰胺化物经傅克烷基化关环，酰胺环合物经还原得到环合物，环合物经L-酒石酸拆分精制得到右旋氯卡色林酒石酸盐，酒石酸盐经碱游离、盐酸气成盐、水合得到氯卡色林盐酸盐半水合物。

在已公开的专利WO2007120517中报道了路线二的合成方法，以相对易得的对氯苯乙醇为起始原料，经溴化、N-烷基化、氯化、傅克烷基化关环、环合物经L-酒石酸拆分精制得到右旋氯卡色林酒石酸盐，酒石酸盐经碱游离、盐酸气成盐、水合得到氯卡色林盐酸盐半水合物。

有文献报道了路线三的合成方法，用更为便宜易得的对氯苯乙酸为原料，与异丙醇胺缩合得到酰胺，酰胺经还原、氯化、傅克关环、拆分、解离、成盐得到产品。

上述路线一采用对氯苯乙胺为起始原料，反应步骤较少为6步反应，但该合成工艺第二步关环反应采用反应温度较高为150℃，而且关环反应时间长为12小时，长时间高温反应导致物料杂质多，分离纯化难度大；第三步反应大量用到四氢呋喃等醚类溶剂，该溶剂价格较高，且易燃易爆，而且不利于回收套用，用到的还原剂为硼烷或者硼氢化钠等工业上操作比较危险的试剂，且原料不易反应彻底，反应易产生杂质，分离纯化难度大，成本高；路线二、路线三提供的合成路线均为8步，还有其他专利提到制备氯化物工艺方法中先将还原物做成还原物盐酸盐再氯化，上述路线二采用对氯苯乙醇溴化，所用到溴化试剂三溴化磷等试剂为腐蚀性危化品，分子量大，相对用量大，成本高，且后处理产生废水多；上述路线三第一步反应羧酸与胺缩合用到苯硼酸等昂贵的催化剂，反应需甲苯回流十多个小时，反应时间长，能量消耗大，且该步产物酰胺需进行烘干除水才能满足后面酰胺的还原要求，后处理周期长，工作量大；第二步酰胺的还原用到到危险的硼氢化钠或硼烷还原剂，且大量用到四氢呋喃等醚类溶剂，该步反应燃爆风险较大，反应溶剂价格较贵，不利于回收套用。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术之不足而提供一种反应步骤少，产物便于分离纯化，综合成本较低，安全环保，利于工业化的氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法。

本发明的氯卡色林盐酸盐半水合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷的制备：

往对氯苯乙胺与溶剂混合溶液中加入催化剂，控温滴加环氧丙烷，然后加热保温反应完全，浓缩回收溶剂，控温甲苯萃取分液，有机相浓缩降温析晶，过滤得到1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷；

(2)1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的制备：

1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷的甲苯混合液，加入催化剂N、N-二甲基甲酰胺(DMF),控温滴加氯化亚砜，滴加完毕，控温保温搅拌反应，反应毕，反应液降温析晶，过滤得到氯化物粗品，氯化物粗品与异丙醇工业水按一定比例混合控温搅拌，然后降温析晶，过滤，真空干燥，即得到1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐，简称氯化物盐酸盐。