[发明专利]一种高纯度比阿培南的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种高纯度比阿培南的合成方法。

背景技术

比阿培南是新型1β-甲基碳氢霉烯类抗生素，具有广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性 菌、阴性菌和厌氧菌都具有较强的抗菌活性，更不需要酶制剂合用，对β-内酰胺酶稳定性 高；此外，几乎无肾毒性，几乎无中枢神经毒性，副作用小。

比阿培南是由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发的注射用制剂品种，2002年3 月在日本批准上市，08年国内2个厂家拿制剂批文并开始有销售。

比阿培南的合成，目前所用方法均以MAP与单硫侧链在乙腈体系中低温滴加N,N- 二异丙基乙胺制得比阿培南对接物，再去保护基而获得。脱去保护基的方法有两种，第一种 是以氢氧化钯或钯炭或者镍或者铂为催化剂，与高压氢气反应加氢(J.Antibiotics.1989, 42,374-381；KennethJ.Wildonger,Journalofantibiotics,1993,46(12):1866-1882； US5412103；EP0480100；CN1927867等)；第二种是以锌粉为原料，反应氢化(Toshio Kumagai，J.O.C.,1998，63：8145-8149；CN101121716)。

然而由于比阿培南对接物具有瞈盐离子型结构，在一般有机溶剂中难以溶解，分 子中又有较大的疏水基团，在水中的溶解度也较小，需要使用水和质子性溶剂混合体系反 应，导致合成结束后，在树脂除盐前需用蒸馏工艺除溶媒。

对于比阿对接物的精制，文献J.Antibiotics.1989,42,374-381报道，对接物合成 后经DMF溶解，再滴加二氯甲烷结晶，解决部分杂质残留，但仍然不能解决硫化物对锌粉的 毒性，以至锌粉氢化反应难以控制。

锌粉作为原料反应氢化，其量的使用在文献刘相奎等.ChineseJournalof Pharmaceuticals2006,37(12)有提及，但对其量的控制方法和反应体系改为纯水相无研 究。

总之，现有工艺中，MAP与单硫侧链合成比阿培南对接物，0.25-0.45N，pH5.0-6.0 磷酸盐缓冲液与乙腈混合体系，锌粉还原脱保护基，30℃以下蒸馏除去乙腈，溶液经大孔树 脂柱吸附，水洗除盐，溶媒水溶液解析后乙醇结晶得产品。有如下问题：

1、对接物纯度不高，部分杂质毒化锌粉，使锌粉量无法控制；反应启动快慢无法控 制；杂质生成无法控制。

2、需有一步蒸馏除有机溶剂，延长比阿培南在水相的时间，大大增加了比阿培南 的降解，使产品纯度及收率都较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度比阿培南的合成方法，以解决上述问题。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

本发明一种高纯度比阿培南的合成方法，包括以下步骤：

1)粗制：母核MAP与单硫侧链在纯乙腈或混合乙腈溶媒体系中，0-10℃下滴加N,N- 二异丙基乙胺合成粗品比阿培南对接物；

2)精制：温控25-30℃，用3-5倍体积的乙腈水溶液溶解步骤1)得到的粗品比阿培 南对接物，过滤，25-30℃减压蒸馏除乙腈，加入2-3倍溶解体系体积的结晶试剂结晶，抽滤 干燥，得到精制比阿培南对接物；

3)脱保护基：步骤2)得到的精制比阿培南对接物在0.1-0.5N，pH4.0-6.0的缓冲体 系中，直接加入计算量的锌粉还原，搅拌10-20min，过滤，滤液通过大孔吸附树脂，再用无水 乙醇结晶，得到高纯度比阿培南。

步骤2)中使用的乙腈水溶液中乙腈和水的比例为1:3-3:1。

步骤2)中乙腈水溶液体积(ml)与粗品比阿培南对接物质量(g)的比例为(1-10): 1。

步骤2)中乙腈水溶液体积(ml)与粗品比阿培南对接物质量(g)的比例为(3-5):1。

步骤2)中采用的结晶试剂为丙酮、丁酮、戊酮或C1-4的醇类中的一种或几种的组 合。

步骤3)中采用的缓冲体系为EDTA酸-EDTA钠或EDTA-NaOH或EDTA-柠檬酸盐。

所述缓冲体系为0.2-0.3N，pH为4.9-5.5的缓冲体系。

步骤3)中计入的锌粉量的计算是用表面积相等的方法计算所得。