[发明专利]一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法

说明书

本发明公开一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法。所述方法包括将难溶性药物溶液与辅料水溶液注入微通道反应器中进行混合得到悬浊液的步骤。本发明通过对工艺参数的优化，应用微通道技术制备出难溶性药物纳米分散体，平均粒径在30‑80nm，PDI值为0.15‑0.21，颗粒粒径小、粒径分布较窄，且瞬间完成，批次处理量不受限制，可以大规模的提高。所得分散体室温下放置两周后，平均粒径基本保持不变，显示出良好的稳定性。

技术领域

本发明涉及药物制备领域。更具体地，涉及一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法。

背景技术

据统计，目前约有70％的药物存在水溶解性差的问题，这一大类药物常常难以在口服后达到治疗预期要求的生物利用度，因此，很大程度上限制了该类药物的应用。提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药学研究的重点与热点。虽然可以通过制备成脂质体、环糊精包合物等方法提高药物的溶解度，但是，依然存在载药量低、制备工艺复杂、稳定性较差等问题。

研究表明，对于难溶性药物，溶出过程是制约其生物利用度的关键因素。由Noyes-Whitney equation：

为溶解速度；

k_D为溶解速度常熟；

A为表面积；

C_s为药物饱和溶解度；

C_t为药物浓度。

可知，药物溶出速率和药物颗粒比表面积呈正比，而比表面积可以通过减小颗粒粒径来增大。因此，通过降低药物颗粒粒径，从而提高难溶性药物溶解速度，进而使得此类药物的生物利用度得到一定提高。特别是纳米分散体，克服了传统制剂需要先溶解药物的缺点，并且，具有载药量大、可直接口服等优点，使得其在提高药物生物利用度，增加药物稳定性和药效方面收到越来越多的关注。专利CN101322682A公布了一种以高压均质法为基础的制备纳米药物分散体的方法；专利CN101106451A报告了一种报告了一种静脉乳剂的制备方法，所得颗粒粒径分布较宽，在100-500nm之间；美国专利2006/0280786 A1采用微乳法，超临界流体法制备出亚微米粒子，进而得到纳微分散体。通过上述方法，可以制备出药物纳微分散体，同时，药物的溶出速率也得到了一定的提高。但是，这些方法都存在制备工艺复杂，生产成本高等缺点，更主要的是，这些方法制备的颗粒粒径大、分布不均。另外，由于纳米药物颗粒具有极大的比表面积和较高的表面能，上述方法制备的药物颗粒容易在液相介质中发生团聚，所得到的纳米分散体稳定性较差。

因此，如何用经济快捷的方法制备出分散性能优异，且性质稳定的纳米药物分散体成为十分重要的研究热点。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法。通过药物溶液与含有药用辅料的水溶液在微通道反应器中接触，将得到的纳米浆料进行喷雾干燥制得干粉，干粉遇水后即可自动形成纳米药物分散体，从而显著提高药物溶出速率和疗效。

本发明的另一个目的在于提供一种采用微通道技术制备的难溶性药物纳米分散体。

研究和分析表明，由于微通道反应器其内部的微结构使得微反应器设备具有极大的比表面积，所以其具有极好的传质能力，可以实现物料的瞬间均匀混合，因此其微观混合时间小于0.1ms，有利于晶核的快速形成。与微通道反应器相比，传统搅拌槽式反应器中，由于不能快速均匀混合，造成局部过饱和过大，严重影响成核过程，造成成核不均匀，使得制备颗粒过程中粒度分布不均及批次重现性差。