[发明专利]一种手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法。

(二)背景技术

具有特殊功能化结构的苯并二氢吡喃存在于大量具有生物活性的天然产物和临床医药中，如：α-生育酚，一种重要的抗氧化剂，能促进性激素分泌，提高生育能力，预防流产，还可防治烧伤、冻伤、毛细管出血、更年期综合症、美容等方面；MDL-73404，一种亲脂性的抗氧化剂，生物活性和α-生育酚相近；Clusifoliol，一种从椒草中提取出的药物，在医学上主要用于恶性肿瘤的治疗；BW683C，一种鼻病毒复制的抑制剂，对多数流行鼻病毒血清具有很好的效果；曲格列酮，一种用于用于治疗糖尿病的药物，可改善胰岛素抵抗，增加人体组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用；西替考马，一种非甾体结构女用口服避孕药物，每周一次服药即可达到避孕效果，并可作为有效的事后避孕药，具有效果好、用量少、安全可靠、毒副作用很低的特点，其L-对映体或其药学允许的盐可用于对乳癌患者进行预防和治疗的药物组合中；α-生育酚、MDL-73404、Clusifoliol、BW683C、曲格列酮、西替考马的分子结构式如下所示：

近十几年，小分子催化，特别是氢键催化的研究在有机合成领域得以迅速发展，其中以手性方酸催化剂研究最为广泛。在过去的十多年来，氢键催化在不对称合成中取得很大成就，特别是在构建复杂手性分子方面提供了极好的合成方法，并且取得很高的收率和对映选择性，具有广阔的发展空间。

因此，本发明采用手性方酸催化剂，实现了手性苯并二氢吡喃化合物的直接合成，反应式如下。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种如式(I)所示的手性苯并二氢吡喃类化合物的不对称合成方法，所述的合成方法为：

将式(II)所示邻羟基硝基烯烃化合物和式(III)所示硝基烯烃化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂混合，在-20～60℃条件下反应12～84h，之后反应液经后处理得到式(I)所示的手性苯并二氢吡喃类化合物；

式(I)、式(II)或式(III)中，

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立为H、C1～C20烷基、甲氧基、硝基、氰基、氟原子取代基、氯原子取代基或溴原子取代基；

R₅选自下列之一：H、C1～C20烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2,2,2-三氟乙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、噻吩基或3,5-二-三氟甲基苯基。

优选所述的R₁、R₂、R₃、R₄各自独立为H、甲氧基、氟原子取代基、氯原子取代基或溴原子取代基；

优选所述的R₅选自下列之一：正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基。

进一步，优选所述的手性苯并二氢吡喃类化合物为式(Ia)所示的化合物：

式(Ia)中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅的定义同式(I)。

更为具体的，优选所述的手性苯并二氢吡喃类化合物为下列之一：

(1)(2S,3S,4S)-3-硝基-4-(硝基甲基)-2-苯基-苯并二氢吡喃；

(2)(2S,3S,4S)-3-硝基-4-(硝基甲基)-2-(4-氟苯基)-苯并二氢吡喃；

(3)(2S,3S,4S)-3-硝基-4-(硝基甲基)-2-(2-氯苯基)-苯并二氢吡喃；