[发明专利]二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的制备方法

说明书

本发明提供一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的制备方法，采用异丙醇和水作为溶剂，异丙醇和水的体积比为1‑8:1时，能大大提高产物的收率和纯度，且缩短反应时间。用不良溶剂对中间体进行打浆纯化，该纯化方法操作简便，产品收率和纯度均较高，生产过程易于控制，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的制备和纯化方法，具体涉及曲格列汀和阿格列汀的制备和纯化方法。

背景技术

曲格列汀(Trelagliptin),化学名称为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，其结构式为：

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阿格列汀（Alogliptin），化学名称为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，其结构式为：

。

曲格列汀和阿格列汀都属于二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，由日本Takeda公司研发，用于治疗Ⅱ型糖尿病。这两者药物结构相似，其制备方法也相似。如专利CN101360723A中公开的制备方法为：

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化合物Ⅲ的纯化方法有如下几种：一是将粗产物在异丙醇中打浆、洗涤、干燥，得到纯品；二是将粗品通过柱色谱法纯化得到纯品；三是以N-甲基吡咯烷酮(NMP)为反应溶剂，反应完成后，直接加入纯水，进行打浆纯化，异丙醇洗涤，真空下干燥16h以上得到纯品。

化合物Ⅲ易溶于异丙醇和NMP,不溶于水。方法一为粗产物在单一良溶剂中打浆纯化，但经研究该纯化方法得到的化合物Ⅲ收率和纯度都较低，纯化效果不好；方法二操作繁琐，产物收率低，不适合大规模生产；方法三为粗产物在良溶剂-不良溶剂的混合溶剂中打浆纯化，使用了高沸点难处理溶剂NMP，使得溶剂易残留，不易清除。

化合物Ⅲ与化合物Ⅳ反应制备化合物Ⅴ，用醇类,或异丙醇与水混合作为溶剂。当醇类作为溶剂，反应体系需在密封的管中进行，且反应温度为80-110℃，该反应条件对设备要求高，不适合工业化生产；专利CN101360723A中公开异丙醇和水以体积比138:1作为溶剂，经研究发现该反应时间长，最少要16h，产物收率和纯度都较低。

因此，需要一种简洁有效的制备和纯化二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的方法，使产品达到高纯度、高收率的同时工艺流程简单易行，有利于大规模生产。本发明的目的是提供一种新的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的制备和纯化方法。

发明内容

本发明提供一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂中间体的纯化方法，包括以下步骤：

a.化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在碱性条件下，反应制得化合物Ⅲ粗品；

b.用不良溶剂对化合物Ⅲ粗品进行打浆纯化；

其中R₁为F或H，R₂为Br或Cl。

化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应制备化合物Ⅲ，为胺的烷基化反应。胺的烷基化作用可以在本领域已知的条件下进行，包括使用一种碱，例如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸铯，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，三正丁胺等；其反应溶剂为常用溶剂，包括单一溶剂和混合溶剂，例如DMSO，NMP，DMF，THF或其混合。

化学药物的制备包括有机合成和分离纯化。在有机合成反应过程中总会伴随或多或少的副产物以及未反应完全的原料，因此，反应后的处理步骤非常关键，这关系到是否能从反应混合体系中分离出纯的且收率高的终产品。同一反应，分离纯化所采用的步骤、溶剂、方法不同，将直接导致其收率和纯度也不同。