[发明专利]一种布帕伐醌的制备方法

权利要求书

1.一种布帕伐醌的制备方法，包含以下步骤：

（1）将对叔丁基环己基乙酸溶于二氯甲烷中，用二氯亚砜进行酰化制备对叔丁基环己基乙酰氯，然后对叔丁基环己基乙酰氯与2-巯基吡啶氧化物钠盐在缚酸剂存在下反应，制备对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯；

（2）取步骤（1）制得的对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯溶于甲苯中，加入1,4-萘醌，加热回流反应，反应一段时间后浓缩反应液，向剩余物中加入乙醇，一定温度下加热3小时，生成固体，过滤、干燥得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮；

（3）取步骤（2）制得的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮溶于甲醇中，加入适量的三水合磷酸钾、水，在一定温度下反应两小时，过滤，滤液用正戊烷萃洗，水相用浓盐酸酸化至PH=4～5，过滤、干燥生成的固体，得布帕伐醌粗品，精制得到布帕伐醌。

2.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）的精制方法为将布帕伐醌粗品热溶于异丙醇中，用活性炭脱色，热滤液冷却析晶，过滤、干燥后得布帕伐醌精品。

3.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中所述对叔丁基环己基乙酸与二氯甲烷的质量体积比为1:6.67，单位g：mL，对叔丁基环己基乙酸与二氯亚砜的摩尔比为1:3；对叔丁基环己基乙酸与2-巯基吡啶氧化物钠盐的摩尔比为1：1～1.5；所用的缚酸剂为三乙胺；对叔丁基环己基乙酰氯与2-巯基吡啶氧化物钠盐缩合反应在室温下进行，反应时间为3小时。

4.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述对叔丁基环己基乙酸与2-巯基吡啶氧化物钠盐的摩尔比为1:1.2。

5.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中1,4-萘醌与对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的摩尔比为1:1～1.5；反应所用的溶剂为甲苯；加热回流反应反应时间为6小时；甲苯溶液浓缩后残留物加入乙醇进一步反应，反应温度为45～55℃，反应时间为3小时。

6.根据权利要求5所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中1,4-萘醌与对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的摩尔比为1:1.1。

7.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与三水合磷酸钾的摩尔比为1:2.5～4.2；2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与甲醇的质量体积比为1:2.3，单位g：mL；甲醇与水的体积比为1:2.4，单位mL：mL。

8.根据权利要求7所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮与三水合磷酸钾的摩尔比为1:3.3。

9.根据权利要求2所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中布帕伐醌粗品重结晶所用的溶剂为异丙醇，布帕伐醌粗品与异丙醇的质量体积比为1:20，单位g：mL。

10.根据权利要求1所述的布帕伐醌的制备方法，其特征在于，详细步骤为：

（1）将对叔丁基环己基乙酸在室温条件下溶于二氯甲烷中，冰水浴冷却，于10～15℃下加入二氯亚砜，撤除冰水浴，加热反应体系至回流状态下反应4小时,得对叔丁基环己基乙酰氯，反应体系常压下加热浓缩，浓缩完毕后，在加入适量的二氯甲烷进一步浓缩移除残留的二氯亚砜，然后将剩余物溶于二氯甲烷中，加入2-巯基吡啶氧化物钠盐，再加入适量的三乙胺，室温搅拌3小时后，加入适量的水萃洗，移除无机物，二氯甲烷相浓缩得固体，即为对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯粗品，不经过纯化，直接用于下一步；

（2）将1,4-萘醌，对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯溶于甲苯中，加热反应体系至回流状态，反应6小时，然后浓缩，得固体，向该剩余固体中加入乙醇，在45～55℃加热3小时，冷却得固液混合物，生成的固体过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮粗品，不用进一步纯化，直接用于下一步反应；

（3）将2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮置于反应容器中，室温下加入甲醇、三水合磷酸钾、水，加热反应体系至50～55℃，在该温度下反应2小时，然后冷却，过滤除去无机物，滤液用正戊烷萃洗，然后分液，水相用浓盐酸酸化至PH=4～5，有大量固体产生，生成的固体过滤，滤饼用水洗涤，然后40℃下干燥得布帕伐醌粗品;

4）将布帕伐醌粗品置于反应容器中，加入适量异丙醇，加热至回流，固体完全溶解澄清，加入活性炭脱色0.5小时，然后热过滤移除活性炭，热滤液自然冷却至室温析晶，然后将体系置于零下10℃进一步析晶10小时，所得的固体过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，滤饼在50℃下真空干燥，干燥后得布帕伐醌精品。