[发明专利]一种布帕伐醌的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种布帕伐醌的制备方法。

背景技术

醌类化合物是一种含有两个双键的六碳原子环状二酮结构的芳香族有机化合物，广泛的存在于自然界中，许多重要中药的主要有效成分就含有醌类化合物，许多醌类化合物具有抗菌、抗病毒或抗肿瘤活性。

布帕伐醌英文名为Buparvaquone，化学名为2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-羟基-1,4-萘二酮，CAS号：88426-33-9，其结构式如下：

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Pitman-Moore公司开发的一种治疗牛泰勒焦虫病的药物，牛泰勒焦虫病是一种对牛危害严重的血液原虫病。该病病原体经蜱传给牛体后，在巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞内寄生，引起以高热、贫血、消瘦和体表淋巴结肿胀为主要特征的临床症状。该病流行有明显的季节性，发病季节为5～8月份；以6月龄到2岁的牛易感，从5月份开始，6～7月份达到高峰，8月份逐渐平息，死亡率6%～60%。患过该病的幼牛带虫免疫可达2.5～6年，环境变劣时可再次发病。布帕伐醌于1991年在非洲、中东及远东的一部分国家上市，是目前治疗牛泰勒焦虫病最有效的药物，其治疗剂量为2.5毫克/公斤，治愈率大约在90%～98%之间。

文献中报道的布帕伐醌的合成方法主要有下面几种：

专利EP0077550B1Hudson,AlanThomas,RandallandAnthonyWinchester.中公开了以2-氯-1,4-萘醌、对叔丁基环己基乙酸为起始原料，在硝酸银、过硫酸铵催化下，发生自由基缩合反应，生成中间体2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-氯-1,4-萘二酮，然后再在碱性条件下水解生成布帕伐醌。该方法中用到了价格昂贵的硝酸银作为脱羧试剂，且在生产过程中银盐的回收也是一个不容忽视的问题，这直接推高了终产品布帕伐醌的生产成本，而且在整个的生产过程中布帕伐醌总收率较低，文献报道其合成收率大约维持在20%左右，这进一步的推升了布帕伐醌的生产成本。

专利CN101265172公开了以2-乙氧基-1,4萘醌、对叔丁基环己基乙酸为起始原料，在硝酸银、过硫酸铵催化下，发生自由基缩合反应，生成中间体，然后再在碱性条件下水解生成布帕伐醌。该方法中也用到了价格昂贵的硝酸银作为脱羧试剂，且在生产过程中银盐的回收也是一个不容忽视的问题，这直接推高了终产品布帕伐醌的生产成本，而且在整个的生产过程中布帕伐醌总收率较低，文献报道其合成收率大约维持在20%左右，这进一步的推升了布帕伐醌的生产成本。

专利103483176A公开了以１,４-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己基乙醛为原料，在有机碱、乙酸参与下缩合生成2-[(4-叔丁基环己基)乙叉]-1,4-苯并吡喃二酮，然后再在甲醇钠条件下重排生成布帕伐醌。该方法中用到了1,4-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己基乙醛为原料进行反应，这两种原料目前并无稳定的市场供应商，原料极不易得，原料来源是个不可避免的难题，这也直接提升了该路线合成布帕伐醌的难度，也直接的提高了使用该路线合成布帕伐醌的成本。

因此，需要进一步寻找简单方便、成本低、收率高、安全环保的布帕伐醌的制备方法。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种简单、有效、低成本的布帕伐醌的制备方法。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种布帕伐醌的制备方法，包含以下步骤：

（1）将对叔丁基环己基乙酸溶于二氯甲烷中，用二氯亚砜进行酰化制备对叔丁基环己基乙酰氯，然后对叔丁基环己基乙酰氯与2-巯基吡啶氧化物钠盐在缚酸剂存在下反应，制备对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯；

（2）取步骤（1）制得的对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯溶于甲苯中，加入1,4-萘醌，加热回流反应，反应一段时间后浓缩反应液，向剩余物中加入乙醇，一定温度下加热3小时，生成固体，过滤、干燥得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮；

（3）取步骤（2）制得的2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1,4-萘二酮溶于甲醇中，加入适量的三水合磷酸钾、水，在一定温度下反应两小时，过滤，滤液用正戊烷萃洗，水相用浓盐酸酸化至PH=4～5，过滤、干燥生成的固体，得布帕伐醌粗品，精制得到布帕伐醌。

上述的布帕伐醌的制备方法中，所述步骤（3）的精制方法为将布帕伐醌粗品热溶于异丙醇中，用活性炭脱色，热滤液冷却析晶，过滤、干燥后得布帕伐醌精品。