[发明专利]一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤诊疗一体化领域，具体涉及一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束及其制备方法。

背景技术

功能高分子的不断发展促进了药剂学中新型药物递送系统的开发，使得抗肿瘤药物与方法不断完善。在多数抗肿瘤临床一线药物中，化学小分子药物一直是广泛使用、且毒副作用较大的一类化合物，如何降低化疗药物的毒副作用、提高药物的生物利用率并提高肿瘤治疗效果，是肿瘤治疗的核心问题。

紫杉醇，一种常规化疗药物，通过促进微管蛋白聚合抑制其解聚，从而抑制细胞有丝分裂，临床使用中适用于卵巢癌、乳腺癌，对淋巴癌、肠癌以及肺癌也有疗效。同时，作为一种脂溶性的化合物，紫杉醇在很长一段时间里被制备成脂质体载药体系，用于静脉滴注。随着功能高分子的开发，将紫杉醇纳米化封装于纳米粒子中，提高药物的生物利用率，是纳米药物的优势。开发生物相容性好的紫杉醇纳米药物载体是国家新药创制的一个子课题。

另一方面，随着肿瘤治疗手段的不断创新，肿瘤光热治疗、光动力治疗正在快速发展，FDA批准的一类光敏剂吲哚菁绿（ICG）可以用于药物，其在肿瘤近红外成像与治疗中的作用越来越受到重视。ICG受到808nm波长的激发光照射，能够将光能转化为热能，升高的温度用于杀死肿瘤细胞；同时，ICG光刺激后产生的活性氧自由基，能够对肿瘤细胞产生毒性，从而达到肿瘤治疗的效果。

化学药物与其他类型治疗分子复合，通过聚合物装载后的药物纳米化，实现一种肿瘤“鸡尾酒”治疗，此概念方兴未艾。

聚合物纳米胶束，具有合成方法多种多样、制备简单、成本低等优点，广泛应用于药物新剂型的开发。两亲性聚合物聚乙二醇-聚己内酯（PEG-PCL）具有合成可控、成本低、自组装性能稳定以及生物相容性良好等特点，已经在肿瘤药物递送方面展现了良好的临床前应用的前景，相信不久的将来将有基于PEG-PCL药物进入临床试验阶段。将阳离子链段聚乙烯亚胺（PEI）通过酰氯小分子连接于聚己内酯一端，得到的三嵌段聚合物PEG-PCL-PEI不仅能够实现原有自组装的性能，其正电荷属性能够吸附基因片段，完成基因的细胞递送。通过化疗药物紫杉醇装载于PEG-PCL-PEI药物系统中，在不影响药效的前提下，紫杉醇能够缓慢地从载药体系中释放，达到促进细胞摄取，完成药物缓控释的目的。作为一种药物传递系统，其在药物装载中已经用于阿霉素、紫杉醇等化疗药物与基因的同时递送。与众多纳米药物研究相同，PEG-PCL-PEI能够实现化疗药物生物利用率的提高，完成药物的肿瘤被动靶向递送，实现肿瘤化疗与基因治疗的协同作用。

另一方面，随着肿瘤治疗手段的不断发展与丰富，更好的治疗手段与概念正在不断验证，肿瘤光动力治疗、肿瘤诊断与治疗的一体化，以及抗肿瘤药在体内的实时动态检测等问题，需要有一种药物递送体系去将这些新的技术与手段实现。以前的药物载体还没有将这些新的技术充分结合，肿瘤治疗与成像还是独立的两个概念。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束及其制备方法。

本发明采用的技术解决方案是：一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束的制备方法，包括以下步骤：

（1）将2kDa～5kDa的无水MPEG加入三口瓶中，称取与MPEG摩尔比为1.2:1的己内酯，滴入0.5%w/w的辛酸亚锡，加热至130℃，磁力搅拌并氮气保护条件下反应6h，真空冷却，使用二氯甲烷溶解反应混合物，用提前预冷的石油醚反复沉淀并洗涤，得到MPEG-PCL；

（2）将得到的干燥MPEG-PCL并用无水二氯甲烷溶解，在预先加入3滴三乙胺后，逐滴加入与MPEG-PCL摩尔比1.2:1的甲基丙烯酸缩水甘油酯，在DMAP作为催化剂参与下35℃、无水、氮气保护条件下反应24小时，石油醚沉淀合成含有-C=C双键的MPEG-PCL产物；

（3）将接有-C=C双键的MPEG-PCL溶解于二氯甲烷中，滴入过量的PEI/二氯甲烷溶液，45℃、磁力搅拌条件下，反应24小时，预冷石油醚沉淀数次后，烘干、透析纯化反应产物，冷冻干燥后得到MPEG-PCL-g-PEI三嵌段聚合物；